段艷平 司天梅 蘇允愛(ài) 黨衛(wèi)民 鄧 紅 陳紅輝 劉鐵榜 陶 明

抗精神病藥物是精神分裂癥的主要治療手段［1］，第二代抗精神病藥物因其對(duì)精神分裂癥的廣譜療效以及較少的錐體外系不良反應(yīng)［2］，臨床使用越來(lái)越多。美國(guó)的“臨床抗精神病藥干預(yù)效果試驗(yàn)”(the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness，CATIE)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總體上藥物的有效性近乎相當(dāng)［3］，但是藥物的不良反應(yīng)差異較大。目前廣為關(guān)注的不良反應(yīng)是抗精神病藥物所致的代謝綜合征，第二代抗精神病藥物齊拉西酮對(duì)代謝指標(biāo)的影響較小［4］，而且對(duì)于其他抗精神病藥治療無(wú)效或不能耐受其他藥物所致代謝綜合征的精神分裂癥患者是較好的治療選擇［5，6］。本研究旨在觀察不能耐受奧氮平治療或經(jīng)奧氮平治療無(wú)效的精神分裂癥患者換用齊拉西酮治療的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 入組、排除與退出標(biāo)準(zhǔn) 2009年1月～2010年12月在北京大學(xué)第六醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院精神衛(wèi)生中心、武漢精神衛(wèi)生中心、深圳康寧醫(yī)院、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院5個(gè)中心共收集了患者100例。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～65歲，性別不限，門(mén)診或住院患者;(2)符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)首次發(fā)作或非難治性的復(fù)發(fā)患者;(4)不能耐受奧氮平治療或者經(jīng)奧氮平治療無(wú)效的患者;(5)基線時(shí)患者的陽(yáng)性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分;(6)患者本人(或其法定監(jiān)護(hù)人)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)難治性精神分裂癥(既往接受過(guò)兩種或兩種以上抗精神病藥物系統(tǒng)治療無(wú)效);(2)對(duì)齊拉西酮過(guò)敏;(3)3個(gè)月內(nèi)符合DSM-IV物質(zhì)濫用的診斷標(biāo)準(zhǔn);(4)有沖動(dòng)、自傷或傷人的危險(xiǎn);(5)有嚴(yán)重的軀體疾病史;(6)懷孕、哺乳或拒絕在研究期間避孕的婦女;(7)血清鉀或鎂低于或超過(guò)正常范圍;(8)存在有明顯臨床意義的心電圖異常(如QTc間期≥450 ms)，QT間期延長(zhǎng)病史，研究期間必須使用延長(zhǎng)QT間期的藥物，有猝死家族史;(9)無(wú)法或不能遵守研究方案。退出標(biāo)準(zhǔn):(1)安全原因(如無(wú)法耐受不良反應(yīng));(2)依從性差;(3)實(shí)驗(yàn)中妊娠;(4)失訪;(5)撤銷(xiāo)知情同意書(shū);(6)嚴(yán)重違反研究方案。本研究方案和知情同意書(shū)獲得北京大學(xué)第六醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.1.2 一般資料 入組患者共100例，男45例，女55例，婚姻狀況以單身居多(68例)，教育水平以初中到本科之間為主(96例)，職業(yè)分布均衡。其中完成研究86例，脫落14例，主要原因?yàn)?失訪2例(14.28%)，不良事件 1例(7.14%)，撤回知情同意書(shū) 7例(50.00%)，療效不佳 2 例 (14.28%)，其他 2 例(14.28%)。在治療第2周末齊拉西酮加至治療劑量(126.38 ±28.32)mg/d，并保持到治療終點(diǎn)，最大治療劑量為(143.16 ±23.54)mg/d，平均滴定時(shí)間(12.7 ±15.2)d。治療期間有64例患者合并使用苯二氮類(lèi)藥物或抗膽堿能藥物。

1.2 給藥方法 齊拉西酮快速滴定至治療劑量是最優(yōu)給藥方案［7］。為盡量減輕藥物的不良反應(yīng)，本研究采用交叉重疊換藥。在治療前2 d聯(lián)合齊拉西酮40 mg/d;第3天聯(lián)合齊拉西酮80 mg/d;從第5天開(kāi)始齊拉西酮可維持在40～160 mg/d，分兩次服用，與餐同服;同時(shí)奧氮平在治療第5天減掉50%，在隨后5 d內(nèi)減停。從治療第10天開(kāi)始，接受單一齊拉西酮治療。在研究期間，可根據(jù)臨床需要使用苯海索和普萘洛爾;可酌情使用苯二氮類(lèi)藥物，但連續(xù)使用不能超過(guò)14 d。不允許合并其他抗精神病藥、抗抑郁藥或者心境穩(wěn)定劑。

1.3 評(píng)估方法 分別于基線和治療第2、4、8、12周末進(jìn)行療效評(píng)估，包括 PANSS［8］，卡爾加里抑郁量表［9］(the Calgary Depression Scale forSchizophrenics，CDSS)，臨床總體印象量表(the Clinical Global Impressions，CGI)和生活質(zhì)量量表(A 12-item Short-Form Health Survey Scale，SF-12)。減分率計(jì)算公式為(治療基線－隨訪值/基線值－基礎(chǔ)分)×100%。分別于基線和治療第4周及第8周末進(jìn)行安全性評(píng)估，包括錐體外系副反應(yīng)量表(A Rating Scale for Extrapyramidal Side Effects，RSESE)、實(shí)驗(yàn)室檢查(空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂水平及血清泌乳素等)和心電圖檢查。療效及安全性評(píng)估均由專門(mén)培訓(xùn)合格的醫(yī)師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均采用方式描述。對(duì)符合正態(tài)分布的評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析，不符合正態(tài)分布的評(píng)估指標(biāo)，對(duì)秩次進(jìn)行重復(fù)測(cè)量的方差分析。檢驗(yàn)水平α=0.05。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。研究結(jié)束時(shí)缺少主要療效終點(diǎn)、次要療效終點(diǎn)或安全性終點(diǎn)的數(shù)據(jù)，則對(duì)基線后的末次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

2.1.1 PANSS評(píng)分 PANSS總分和各因子分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見(jiàn)表1。PANSS總分減分率、陽(yáng)性癥狀減分率、陰性癥狀減分率以及一般精神癥狀減分率隨觀察時(shí)點(diǎn)的變化均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=210.9，P ＜0.001;F=176.7，P ＜0.001;F=86.6，P ＜0.001;F=139.8，P ＜0.001)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算藥物起效(PANSS減分率≥20%)和有效(PANSS減分率≥50%)時(shí)間，平均起效時(shí)間29.2(中位數(shù)14)d，平均有效時(shí)間41.1(中位數(shù)28)d。陽(yáng)性癥狀平均起效時(shí)間25.7 d，陰性癥狀為39.1 d，一般精神病理癥狀為 29.3 d。

2.1.2 CDSS評(píng)分 除自我貶低外，抑郁情緒、絕望感、罪惡性牽連觀念、病理性罪感、晨間抑郁、早醒和自殺觀念和客觀抑郁表現(xiàn)等癥狀均有明顯改善(P＜0.01)，各隨訪時(shí)點(diǎn)CDSS總分經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見(jiàn)表2。

表1 PANSS總分和各因子分在基線和各隨訪點(diǎn)的變化()

表1 PANSS總分和各因子分在基線和各隨訪點(diǎn)的變化()

量表 基線 第2周末 第4周末 第8周末 第12周末 F值 P值PANSS 總分 87.88 ±19.59 75.46 ±19.85 64.4 ±19.61 56.07 ±18.31 51.27 ±16.63 233.7 ＜0.001陽(yáng)性癥狀量表分 23.24 ±6.64 18.56 ±5.59 14.92 ±5.41 12.20 ±4.92 10.87 ±4.23 217.0 ＜0.001陰性癥狀量表分 20.42 ±5.55 18.49 ±5.98 16.05 ±6.04 13.99 ±5.47 13.08 ±5.23 108.5 ＜0.001一般精神病理癥狀量表分 44.22 ±11.31 38.41 ±11.03 33.4 ±10.48 29.89 ±9.65 27.31 ±8.70 188.5 ＜0.001

表2 CDSS總分及各因子分在基線和各隨訪點(diǎn)的變化()

表2 CDSS總分及各因子分在基線和各隨訪點(diǎn)的變化()

2.1.3 CGI評(píng)分 各隨訪點(diǎn)CGI評(píng)分經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，各隨訪時(shí)點(diǎn)CGI總分的分布情況，見(jiàn)圖1。

圖1 各隨訪時(shí)點(diǎn)CGI總分的分布情況

2.1.4 SF-12評(píng)分 通過(guò)SF-12評(píng)分評(píng)估患者的社會(huì)功能改善程度，結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間越長(zhǎng)，社會(huì)功能改善越明顯(F=7.58，P ＜0.001)。見(jiàn)圖2。

圖2 SF-12隨時(shí)間變化情況

2.2 安全性評(píng)價(jià) (1)剔除不良反應(yīng)后的數(shù)據(jù)不完整者，共61例患者納入不良反應(yīng)的分析，其中常見(jiàn)的錐體外系不良反應(yīng)22例(36.07%)，相對(duì)少見(jiàn)的不良反應(yīng)10 例(16.39%)，包括:激越 2 例(3.28%)、惡心1例(1.64%)、便秘 1 例(1.64%)、失眠 1 例(1.64%)、頭暈1 例(1.64%)、頭痛1 例(1.64%)、焦慮1例(1.64%)、口干 1 例(1.64%)、心動(dòng)過(guò)速 1 例(1.64%)。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查中，空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇及催乳素水平隨觀察時(shí)點(diǎn)的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。心電圖檢查(包括QTc、心率)隨觀察時(shí)點(diǎn)的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖和生命體征在各隨訪點(diǎn)的改變()

表3 實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖和生命體征在各隨訪點(diǎn)的改變()

注:*為該數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，對(duì)秩次進(jìn)行重復(fù)測(cè)量的方差分析;HR為心率，QTc為QT間期校正，PB為空腹血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白，TG為甘油三酯，TC為總膽固醇

指標(biāo) 基線 第4周末 第8周末 F值 P值HR(次/分) 65.33 ±12.07 65.47 ±11.46 66.04 ±10.83 1.65 0.19 QTc(ms) 392.21 ±68.00392.55 ±66.00391.40 ±50.00 0.45 0.64 PB(mmol/L) 5.32 ±1.21 5.35 ±0.91 5.39 ±0.93 0.93*0.40*HbA1c(%) 5.48 ±0.64 5.50 ±0.59 5.44 ±0.51 2.30 0.11 TG(mg/dl) 1.91 ±1.29 1.81 ±0.92 1.92 ±1.30 0.61*0.54*TC(mmol/L) 4.85 ±2.91 4.56 ±0.91 4.49 ±0.95 2.13*0.12*

3 討論

齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，具有5-HT2A受體、5-HT2C受體和5-HT1D受體拮抗作用及5-HT1A受體的強(qiáng)激動(dòng)作用，并對(duì)NE、5-HT的再攝取具有輕度抑制作用［10］。本研究結(jié)果顯示齊拉西酮對(duì)陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀及情感癥狀有肯定療效，且隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，臨床總體印象及社會(huì)功能改善越明顯。這一點(diǎn)在多項(xiàng)研究中得到了證實(shí)［11～15］?？傮w上，齊拉西酮的不良反應(yīng)少見(jiàn)且輕微，特別是對(duì)代謝指標(biāo)的影響小。

抑郁癥狀是精神分裂癥患者最常見(jiàn)的情感癥狀，也是影響精神分裂癥患者社會(huì)職業(yè)功能與人際交往的最重要因素。本研究中，CDSS結(jié)果顯示，除自我貶低外，大多數(shù)抑郁癥狀均有明顯改善。Kinon等［14］采用隨機(jī)雙盲對(duì)照研究也證實(shí)齊拉西酮與奧氮平在治療8周后，精神分裂癥患者的抑郁癥狀均有明顯改善，而奧氮平治療組的體質(zhì)量和代謝指標(biāo)(包括甘油三酯和糖化血紅蛋白)有顯著升高。結(jié)果與Stahl等［11］研究一致，陰性癥狀的改善多在維持治療階段，且齊拉西酮?jiǎng)┝吭?0～120 mg/d即可顯示對(duì)陰性癥狀的改善作用。

美國(guó)的CATIE比較了第二代抗精神病藥治療后的代謝指標(biāo)，包括體質(zhì)量、總膽固醇、甘油三酯和糖化血紅蛋白水平等，結(jié)果表明齊拉西酮能改善代謝指標(biāo)［7］。本研究中，治療前后代謝指標(biāo)(包括甘油三酯、總膽固醇、血糖及糖化血紅蛋白)并無(wú)明顯變化。根據(jù)基線時(shí)患者的PANSS評(píng)分為(87.88±19.59)分，可以反映出本研究入組的患者病情較重，而基線時(shí)大部分患者的代謝指標(biāo)處于正常范圍內(nèi)，其中僅有6例(5.9%)血糖偏高，比較這6例患者治療前后的血糖變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.28，P ＜0.05)，本研究結(jié)果顯示齊拉西酮對(duì)代謝指標(biāo)的影響小，同時(shí)對(duì)異常的代謝指標(biāo)有改善作用。

本研究中采用交叉重疊換藥，在治療前5 d齊拉西酮快速滴定至治療劑量，從第5天開(kāi)始奧氮平逐漸減停，在換藥的過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。第2周末齊拉西酮達(dá)到平均劑量120 mg/d，平均最大劑量達(dá)143 mg/d，大多數(shù)研究證實(shí)齊拉西酮快速滴定至治療劑量120 ～ 160 mg/d，且與餐同服時(shí)療效更佳［7～16］。本研究結(jié)果顯示，齊拉西酮對(duì)精病癥狀和情感癥狀療效好的原因在于快速達(dá)到治療劑量，且跟與餐同服有關(guān)。

本研究還存在一定不足。首先，未設(shè)計(jì)活性藥物或安慰劑對(duì)照，采用自身對(duì)照。其次，盡管評(píng)估了癥狀的起效時(shí)間，但評(píng)估間隔相對(duì)較長(zhǎng)，未能精確評(píng)估治療2周內(nèi)癥狀的改善情況。另外，由于樣本量有限，脫落率相對(duì)較高，其結(jié)果具有一定的局限性。

總體上，本研究表明，對(duì)奧氮平治療無(wú)效或者不能耐受奧氮平不良反應(yīng)的精神分裂癥患者，采用快速滴定交叉換藥安全可行，換用齊拉西酮治療能改善精神病性癥狀和情感癥狀，社會(huì)功能也可以明顯改善，總體不良反應(yīng)輕微且少見(jiàn)。本研究為臨床上精神分裂癥患者的治療藥物選擇提供了一定依據(jù)。

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