張冠中，焦順昌，楊紀(jì)華

1解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853；2沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 腫瘤科，遼寧沈陽 110016

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80%，其中75%~85%在確診時已為晚期，5年生存率不足5%[1-2]。晚期非小細(xì)胞肺癌的首選治療方法為鉑類(platincum)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(鉑類聯(lián)合吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、長春瑞賓)，一線化療能延長患者生存期，改善患者生存質(zhì)量，但有效率僅為30%~40%，中位生存期僅7~12月[3-4]。當(dāng)前對于晚期NSCLC的二線治療包括選擇單藥多西他塞、培美曲塞及厄羅替尼。培美曲塞是一種多靶點抗葉酸制劑，2004年8月被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線治療，2005年12月在中國上市[5]。本研究回顧性研究培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類治療局部進展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移NSCLC患者的近遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)。

資料和方法

1 資料 2008年12月-2011年5月解放軍總醫(yī)院應(yīng)用培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類治療局部進展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者86例，均為經(jīng)病理和(或)細(xì)胞學(xué)證實的局部進展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，既往治療中未曾應(yīng)用過培美曲塞。所有患者預(yù)計生存期＞3月，ECOG評分0~2分，均有可測量及評價病灶。86例中男性64例，女性22例，年齡34~79歲，中位年齡54歲，其中腺癌51例，鱗癌(squam)26例，支氣管肺泡癌6例，大細(xì)胞癌2例，腺鱗混合癌1例。一線化療9例，二線化療48例，三線化療23例，四線化療6例。既往化療為吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、長春瑞濱與順鉑或卡鉑等不同方案的聯(lián)合治療。培美曲塞單藥治療29例，聯(lián)合鉑類治療57例。非鱗癌患者60例(69.8%)；鱗癌患者26例(30.2%)?；颊哔Y料詳見表1。

表1 患者資料Tab.1 Parameters of patients included in this study(n=86)

2 治療方法 培美曲塞單藥：培美曲塞500 mg/m2d1，每21 d為1周期。29例(33.7%)接受單藥治療。培美曲塞聯(lián)合鉑類(順鉑或卡鉑)：培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2d1；或培美曲塞500 mg/m2+卡鉑AUC=5 d1，每21 d為1個周期。57例(66.3%)接受聯(lián)合治療。所有患者用藥前1周口服多維元素片(含葉酸400 μg/片)1片，1/d至少5 d直至最后一次應(yīng)用培美曲塞后21 d；第1周期化療開始前給予維生素B12 1 000 μg肌注1次，每3周期治療開始前重復(fù)；用藥前晚、當(dāng)天早晚和第2天早口服地塞米松3.75 mg，預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生。化療前查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均無明顯異常開始化療，化療2周期后評價療效，疾病進展或不良反應(yīng)不能耐受停止治療。

3 療效評價及不良反應(yīng) 腫瘤基線檢查在治療開始前2周內(nèi)進行，治療結(jié)束后采用相同的影像學(xué)檢查手段進行療效評價。近期療效評價按照實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為CR+PR占所有病例的百分比，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD占所有病例的百分比。遠(yuǎn)期療效評價的無進展生存時間(progression-free survival time，PFS)指治療開始至疾病未進展的生存時間?？偵鏁r間(overall survival time，OS)指治療開始至任何原因引起的死亡時間。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價。分析病人的ORR、DCR、PFS、OS和不良反應(yīng)，并比較培美曲塞單藥與聯(lián)合鉑類治療的療效和不良反應(yīng)以及非鱗癌及鱗癌患者療效的差異。

4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。近期療效及不良反應(yīng)分析采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；PFS及OS采用Kaplan-Meier方法分析，并經(jīng)Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 隨訪情況 86例從診斷到應(yīng)用培美曲塞治療的中位時間為8個月，均至少完成1周期化療，總化療周期數(shù)285個，中位化療周期數(shù)3(1~10)個。治療中因不良反應(yīng)5例(5.8%)進行了劑量調(diào)整，14例(16.3%)化療時間被延遲。中位隨訪時間10.9(1~42)月。截止至2012年5月隨訪結(jié)束，3例失訪可進行療效及不良反應(yīng)評價， 10例無進展，31例仍存活。

2 療效 86例中CR 0例，PR 10例(11.6%)，SD 53例(61.6%)，PD 23例(26.7%)，ORR 11.6%，DCR 73.3%；PFS 7.3(5.8~8.7)月，OS 14.6(12.2~16.9)月，1年生存率45.1%(39.1%~51.1%)。培美曲塞單藥和聯(lián)合鉑類治療組及非鱗癌和鱗癌患者的療效分析見表2。統(tǒng)計學(xué)分析顯示，培美曲塞聯(lián)合鉑類的DCR優(yōu)于培美曲塞單藥(P＜0.05)，ORR無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)；兩組的PFS及OS無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，見圖1、表2。非鱗癌與鱗癌的近期療效(ORR及DCR)無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)；兩組的PFS及OS無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，見表2、圖2。

3 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為Ⅰ/Ⅱ度消化道反應(yīng)和白細(xì)胞減少(表3)。培美曲塞聯(lián)合鉑類治療組的主要不良反應(yīng)發(fā)生率高于單藥組(P＜0.05)。Ⅳ度腹瀉1例，Ⅳ度腎功改變1例，Ⅲ度惡心嘔吐1例，均發(fā)生在聯(lián)合鉑類組。Ⅲ度皮疹4例，單藥組及聯(lián)合鉑類組各2例。

表2 療效評價Tab.2 Assessment of curative effect

圖1 培美曲塞單藥與聯(lián)合鉑類治療后非小細(xì)胞肺癌患者的PFS及OSFig.1 PFS and OS of patients with non-small cell lung cancer after treatment with pemetrexed and in combination with platinum

圖2 非鱗與鱗狀細(xì)胞肺癌患者化療后PFS及OSFig.2 PFS and OS of patients with non-squamous and squamous cell lung cancer after Chemotherapy

表3 不良反應(yīng)Tab.3 Adverse reactions(n, %)

討 論

化療是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段，一線化療失敗的患者，如果其一般狀況良好，積極的二線治療較最佳支持治療更能讓患者獲益[6]。培美曲塞的兩項Ⅲ期臨床試驗－JMDB、JMEI表明：培美曲塞一線聯(lián)合順鉑療效與吉西他濱聯(lián)合順鉑相當(dāng)；二線單藥與多西他賽療效相當(dāng)，并且培美曲塞的安全性和耐受性更好[7-9]。本研究ORR為11.6%，遠(yuǎn)低于一線治療JMDB試驗的30.6%，略高于二線JMEI試驗的9%，可能與本組數(shù)據(jù)大部分為二線以后治療有關(guān)。本研究的PFS和OS分別為7.3月和14.6月，較JMDB的4.8月和10.3月和JMEI的2.9月和9.0月顯著延長，考慮存在培美曲塞在亞裔人群中有更好的遠(yuǎn)期療效的可能性，但本研究的樣本量較小，還須以大樣本的臨床試驗證實。在不良反應(yīng)方面，主要為Ⅰ/Ⅱ度的消化道反應(yīng)和白細(xì)胞降低。Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)主要見于白細(xì)胞及血小板減少，發(fā)生率較低，分別為9.3%和8.2%，經(jīng)過對癥治療后恢復(fù)正常。我們的研究顯示培美曲塞或培美曲塞聯(lián)合鉑類在亞裔人群的非小細(xì)胞肺癌治療中療效確切，且耐受性及安全性良好。

本研究中培美曲塞聯(lián)合鉑類與培美曲塞單藥治療相比，DCR前者好于后者，但不良反應(yīng)顯著增高，并且PFS及OS無統(tǒng)計學(xué)差異。本組病人中接近90%為二線以后治療，研究提示單藥可能是二線以后非小細(xì)胞肺癌治療的更好選擇，相對于聯(lián)合治療在生存期相似的情況下可有更小的不良反應(yīng)及更高的生活質(zhì)量。JMDB試驗中，非鱗癌患者的OS顯著長于鱗癌患者，因此培美曲塞聯(lián)合鉑類推薦用于非鱗狀細(xì)胞肺癌患者的治療。有研究顯示TS表達與培美曲塞敏感性呈負(fù)相關(guān)[10]。在我們的研究中，非鱗癌與鱗癌的近期及遠(yuǎn)期療效均未見明顯差異，這種差異可能與病人的種族不同相關(guān)，也不能排除樣本量相對較小因素，得出結(jié)論尚需進一步的研究。

1 Paz-Ares L， de Marinis F， Dediu M， et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung Cancer（Paramount）： a double-blind， phase 3， randomised controlled trial［J］. Lancet Oncol， 2012， 13（3）： 247-255.

2 劉哲峰，趙宏，焦順昌．培美曲塞與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌比較［J］.軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報，2009，30（3）：320-322．

3 D'addario G， Früh M， Reck M， et al. Metastatic non-small-cell lung Cancer： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］. Ann Oncol， 2010， 21 Suppl 5（suppl 5）： v116-v119.

4 Azzoli CG， Temin S， Giaccone G. 2011 focused update of 2009 American society of clinical oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV Non-Small-Cell lung Cancer［J］.J Oncol Pract， 2012， 8（1）： 63-66.

5 Zhang GZ， Jiao SC， Meng ZT. Pemetrexed plus cisplatin/carboplatin in previously treated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer patients［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2010， 29 ：38.

6 吳玉婷，余秉翔，李蕓．培美曲塞治療30例晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效觀察［J］.軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報，2009，30（1）：53-55.

7 Scagliotti GV， Parikh P， von Pawel J， et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 2008， 26（21）：3543-3551.

8 Hanna N， Shepherd FA， Fossella FV， et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-smallcell lung Cancer previously treated with chemotherapy［J］. J Clin Oncol， 2004， 22（9）： 1589-1597.

9 Passaro A， Cortesi E， de Marinis F. Second-line treatment of nonsmall-cell lung cancer： chemotherapy or tyrosine kinase inhibitors?［J］. Expert Rev Anticancer Ther， 2011， 11（10）：1587-1597.

10 Takezawa K， Okamoto I， Okamoto W， et al. Thymidylate synthase as a determinant of pemetrexed sensitivity in non-small cell lung Cancer［J］. Br J Cancer， 2011， 104（10）： 1594-1601.