劉巧維，胡 紅，高 杰，牛曉婷，許菡苡，聶永康

解放軍總醫(yī)院，北京 100853 1呼吸科；2病理科；3放射科

非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)最早由Katzenstein和Fiorilli[1]在1994年提出，認(rèn)為該病的實(shí)質(zhì)是一組有著相似臨床表現(xiàn)和病理學(xué)特征的間質(zhì)性疾病。大多數(shù)NSIP病因不明，部分可能與結(jié)締組織病、吸入有機(jī)粉塵和既往有急性肺損傷病史有關(guān)。2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ATS/ERS)認(rèn)同了NSIP是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathicinterstitial pneumonia，IIP)的一個(gè)獨(dú)立分型[2]。本文通過(guò)分析我院經(jīng)病理確診的7例NSIP患者臨床資料，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

1 一般資料 收集我院2007年3月-2012年6月資料完整且經(jīng)肺活檢病理確診的7例NSIP患者，其中女4例，男3例，年齡15~65(49.1±17.3)歲。其中6例接受CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，1例開(kāi)胸肺活檢。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均參照ATS/ERS對(duì)IIP診斷的標(biāo)準(zhǔn)和分類(lèi)意見(jiàn)[2]；由臨床呼吸科醫(yī)師、影像科醫(yī)師與病理科醫(yī)師共同討論后確診。

3 隨訪 隨訪時(shí)間5~45月。隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、體征和胸部CT改變等。

結(jié) 果

1 臨床表現(xiàn) 7例中主要癥狀為咳嗽(4例)、呼吸困難(3例)、咳痰(2例)、發(fā)熱(2例)和胸痛(1例)。主要體征為爆裂音(2例)、發(fā)紺(1例)。在確診NSIP前曾被誤診為肺炎(4例)、肺癌(1例)。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查 7例外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(6.2±1.8)×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(53.2±12.1)%。紅細(xì)胞沉降率(35.5±12.6) mm/h；C反應(yīng)蛋白(4.3±0.7) mg/dl。7例自身免疫抗體、支原體抗體及結(jié)核抗體均為陰性，腫瘤標(biāo)記物陰性，痰及活檢肺組織的細(xì)菌及真菌培養(yǎng)陰性，痰涂片均未找到抗酸桿菌。

3 影像學(xué)檢查 7例均行胸部CT檢查，病變主要累及雙肺(6例)，還可僅有單肺病變(1例)。主要病變?yōu)槟ゲＡв?6例)、肺實(shí)變影(3例)、網(wǎng)格狀條索影(2例)和牽拉性支氣管擴(kuò)張(2例)。

4 肺功能檢查及動(dòng)脈血?dú)夥治?6例行肺功能檢查，均存在限制性肺通氣功能障礙伴彌散功能下降，3例合并小氣道功能障礙。肺總量(TLC)占預(yù)計(jì)值百分比為(60.9±8.7)%。用力肺活量(FVC)占預(yù)計(jì)值百分比為(68.2±7.3)%。一氧化碳彌散量(DLCO)為預(yù)計(jì)值的(45.8±7.9)%。第一秒用力呼氣容積(FEV1)為預(yù)計(jì)值的(66.4±9.1)%。一秒率(FEV1/FVC)占預(yù)計(jì)值百分比為(87.3±5.9)%。用力呼氣流量50%(FEF 50%)為(55.3±18.2)%，用力呼氣流量75%(FEF 75%)為(40.1±16.9)%，最大呼氣中期流量(MMEF)為(48.8±23.7)%。7例行動(dòng)脈血?dú)夥治鰴z查，平均血氧分壓(72.3±11.8) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，二氧化碳分壓(37.5±4.6) mmHg。

5 肺組織病理 7例中6例在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肺活檢，另1例開(kāi)胸肺活檢，均符合NSIP病理改變。病理特征：1)富細(xì)胞型3例，表現(xiàn)為彌漫性分布的肺泡間隔增寬，伴隨著以淋巴細(xì)胞為主的大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1A)；2)纖維化型3例，表現(xiàn)為肺泡間隔增寬，膠原沉積呈纖維化改變，時(shí)相一致，伴少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1B)；3)混合型1例，表現(xiàn)為間質(zhì)增寬，有大量的慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)伴明顯的膠原纖維沉積。

6 診斷 7例自癥狀出現(xiàn)至確診為1~11個(gè)月。根據(jù)臨床-影像-病理診斷依據(jù)診斷為NSIP：1)臨床表現(xiàn)亞急性或慢性起病，主要臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性呼吸困難和咳嗽；2)胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)為雙肺對(duì)稱(chēng)性中下肺野和胸膜下分布為主的間質(zhì)性浸潤(rùn)影，以片狀磨玻璃影多見(jiàn)，也可見(jiàn)網(wǎng)格狀影或牽拉性支氣管擴(kuò)張；3)病理學(xué)表現(xiàn)為時(shí)相一致的肺間質(zhì)炎癥和(或)纖維化，根據(jù)其間質(zhì)炎細(xì)胞的數(shù)量和纖維化的程度分為3型：①富細(xì)胞型；②混合型；③纖維化型。本組患者1例誤診為肺癌，其CT表現(xiàn)為單發(fā)片狀實(shí)變影，術(shù)后病理確診為NSIP纖維化型；4例誤診為肺炎，CT均表現(xiàn)為多發(fā)片狀磨玻璃影，肺穿刺病理確診2例為富細(xì)胞型NSIP，另2例為纖維化型。

圖 1 NSIP患者肺組織光鏡下所見(jiàn)A： 富細(xì)胞型； B： 纖維化型肺(HE×200)Fig. 1 Optical microscopy showing histological features of lung tissue from patients with cellular NSIP (A) and fibrotic type of NSIP (B)(HE ×200)

圖 2 富細(xì)胞型NSIP患者治療前后胸部CT表現(xiàn)A：治療前； B：治療后Fig. 2 CT scan findings in cellular NSIP patients before (A)and after (B) corticosteroid therapy

圖 3 纖維化型NSIP患者治療前后胸部CT表現(xiàn)A： 治療前； B： 治療后Fig. 3 CT scan findings in fibrotic NSIP patients before (A) and after (B) corticosteroid therapy

7 治療及隨訪 7例中，6例給予全身糖皮質(zhì)激素治療，4例起始采用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注80 mg/d，連用3 d后改用口服甲潑尼龍片40 mg/d，2例起始口服潑尼松龍片30~35 mg/d。上述6例根據(jù)臨床癥狀好轉(zhuǎn)及胸部CT病灶吸收，在激素治療2~4周后逐漸減量。截止至2012年12月，總療程5~45個(gè)月。1例因懷疑肺癌行肺葉切除術(shù)未使用激素。隨訪5例(病理表現(xiàn)為富細(xì)胞型3例，纖維化型2例)，其余2例因更換聯(lián)系方式失訪。與治療前比較，富細(xì)胞型3例治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)且胸部CT雙肺磨玻璃影和肺實(shí)變影病變明顯吸收，其中2例雙肺磨玻璃影完全吸收(圖2A，圖2B)，1例肺病變大部分吸收；截止至2012年12月，2例仍口服激素治療，另1例使用激素12個(gè)月停藥，已11個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。纖維化型2例治療后癥狀有較大改善，但胸部CT顯示病變吸收不明顯(圖3A，圖3B)，雙下肺殘留較多網(wǎng)格狀條索影和小斑片陰影；目前均口服激素治療，減藥過(guò)程未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

討 論

NSIP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很難早期確診。文獻(xiàn)報(bào)道NSIP平均發(fā)病年齡在44~64歲，常亞急性起病，以漸進(jìn)性呼吸困難和干咳多見(jiàn)，大約1/3的患者可聞及爆裂音[2-5]。本組患者臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道相符，但1例發(fā)病為15歲男性，提示該病在青少年也有發(fā)病可能。本組有3例伴隨小氣道功能障礙，小氣道功能下降的原因可能與NSIP的病變部位不僅限于肺泡壁有關(guān)，細(xì)支氣管不同程度的炎癥和纖維化可能導(dǎo)致小氣道功能受損。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明NSIP雖然起病隱匿，但是肺部已存在較嚴(yán)重的功能性改變，應(yīng)重視早期診治以改善患者預(yù)后。

NSIP胸部CT最常見(jiàn)表現(xiàn)為雙下肺分布為主的磨玻璃影，也可見(jiàn)實(shí)變影及網(wǎng)格影[6-9]。本組有6例表現(xiàn)為雙肺的磨玻璃影，1例表現(xiàn)為單發(fā)右上肺實(shí)變影，故被疑診為肺癌而行開(kāi)胸活檢術(shù)，根據(jù)病理特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)最后確診為NSIP，說(shuō)明除典型磨玻璃影和網(wǎng)格影外，局灶性實(shí)變影可能為NSIP少見(jiàn)的CT表現(xiàn)。

肺活檢取得病理診斷是確診NSIP的必要手段[6]。2008年英國(guó)胸科協(xié)會(huì)(british thoracic society，BTS)指出NSIP主要病理特征是肺內(nèi)病灶分布彌漫，時(shí)相一致，無(wú)結(jié)構(gòu)重塑，其可與普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)相鑒別，后者表現(xiàn)為活動(dòng)性、嚴(yán)重性和肺纖維化程度的不均一性[10]。NSIP可以分為富細(xì)胞型、混合型和纖維化型[1,8]。富細(xì)胞型約占50%，特點(diǎn)主要為慢性間質(zhì)性炎癥，很少或幾乎無(wú)纖維化；纖維化型約占10%，特點(diǎn)主要為時(shí)相相同，致密或疏松的肺間質(zhì)纖維化，伴有輕微的炎癥反應(yīng)或者缺乏炎癥；混合型約占40%，間質(zhì)有大量的慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)和明顯的膠原纖維沉著，此型與UIP不易鑒別。NSIP的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)綜合分析[10]。診斷NSIP不僅需與結(jié)節(jié)病、慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、UIP及其他類(lèi)型特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等疾病相鑒別，還需除外結(jié)締組織疾病、粉塵、感染藥物等原因引起的繼發(fā)性NSIP[6]。

由于缺乏隨機(jī)的前瞻性研究，NSIP尚無(wú)規(guī)范治療方案，臨床應(yīng)用最普遍的為糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，常首選激素單獨(dú)使用[10]。推薦的治療方案為口服潑尼松40~60 mg/d或0.75~1.0 mg/(kg·d)，根據(jù)治療反應(yīng)逐漸減量，一般1~3個(gè)月后減至每日20~40 mg，4~6個(gè)月后減至維持量每日10~15 mg，總療程1年。對(duì)于激素治療反應(yīng)不好或纖維化型患者可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等，但部分患者療效欠佳。本組5例隨訪發(fā)現(xiàn)3例富細(xì)胞型使用激素治療后病變迅速吸收，而2例纖維化型治療后雖然在癥狀上有較明顯好轉(zhuǎn)，但胸部CT病變吸收不明顯。文獻(xiàn)[3]報(bào)道大約有40%患者在停藥后復(fù)發(fā)，但本組5例隨訪僅1例患者停藥，停藥已11個(gè)月，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

NSIP預(yù)后較好，5年死亡率＜20%，不同病理分型的預(yù)后有區(qū)別，富細(xì)胞型的預(yù)后好于纖維化型[4,6]。多數(shù)細(xì)胞型和混合型NSIP經(jīng)積極治療后可痊愈。纖維化型NSIP的5年存活率和10年存活率分別為90%和35%。部分纖維化型NSIP對(duì)激素治療無(wú)反應(yīng)，病情進(jìn)展，最終多死于呼吸衰竭。

綜上所述，NSIP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很難早期確診。NSIP的診斷應(yīng)結(jié)合臨床、影像學(xué)和病理學(xué)多學(xué)科結(jié)果分析后得出。NSIP激素治療反應(yīng)與組織病理類(lèi)型密切相關(guān)，富細(xì)胞型效果好，纖維化型效果差。

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