廖志林

（中國人民解放軍第九四醫(yī)院急診科，南昌 330001）

失血性休克時肺往往是最先和最易受累的器官，一般發(fā)病早期即可出現(xiàn)呼吸功能障礙——急性肺損傷（acute lung injury，ALI），發(fā)生率高達(dá) 80%以上，病情惡化可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），甚至多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）或多器官功能衰竭。目前研究認(rèn)為導(dǎo)致ALI的原因是多種效應(yīng)細(xì)胞如肺泡巨噬細(xì)胞、肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞等的活化及其釋放的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在肺內(nèi)形成的網(wǎng)絡(luò)作用導(dǎo)致了肺泡－毛細(xì)血管膜損傷［1］，腸道細(xì)菌 ／內(nèi)毒素移位 bacteria／endo toxin translation，BET）、肺缺血-再灌注損傷導(dǎo)致肺組織過度的失控性炎癥反應(yīng)及中性粒細(xì)胞（polymorphonuclear，PMN）的扣押［2］等，但確切機(jī)制還有待研究。筆者現(xiàn)就失血性休克與急性肺損傷相關(guān)性的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1 自由基的作用

通常認(rèn)為，失血性休克／復(fù)蘇過程中產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS），在失血后炎癥反應(yīng)和肺組織損傷中扮演著重要的角色。肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中的黃嘌呤／黃嘌呤氧化酶（XO）系統(tǒng)產(chǎn)生的氧自由基可能是損傷呼吸膜的原發(fā)因素。PMN內(nèi)NAD （P）H氧化酶途經(jīng)是失血性休克／復(fù)蘇后ROS的主要來源。有研究［3］表明，失血性休克／復(fù)蘇后激活的PMN，可以通過NAD（P）H氧化酶途經(jīng)釋放ROS，介導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)和肺部炎癥反應(yīng)。XO存在于肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿和胞膜表面，幾乎都呈還原型。還原型XO在轉(zhuǎn)化為氧化型的過程中，特別是在缺氧的情況下可產(chǎn)生大量自由基。休克后1 h游離的肺間質(zhì)單核細(xì)胞中TNF-a、白介素（intedeukin，IL）-1 增加，應(yīng)用 XO 抑制劑、自由基清除劑可抑制細(xì)胞因子的表達(dá)，說明XO衍生的自由基增加了失血性休克大鼠肺中細(xì)胞因子的表達(dá)。自由基可使含不飽和脂肪酸和磷脂的細(xì)胞膜過氧化，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，還可攻擊蛋白質(zhì)和核酸，使跨膜轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)、染色體酶失活，導(dǎo)致組織損傷。XO自身作用比氧自由基引起的損傷更強(qiáng)，可與白細(xì)胞相互作用引起微循環(huán)障礙。XO活性升高，激活循環(huán)血液中的PMN在肺中聚集，堵塞毛細(xì)血管并釋放炎性介質(zhì)造成組織損傷。

失血性休克炎癥反應(yīng)增加引起ALI過程中，黃嘌呤氧化酶源性的活性氧間介質(zhì)（reactive oxygen intermediate，R0I）參與了與失血相關(guān)的肺組織細(xì)胞內(nèi)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMI’responseelementb inding protein，CREB）的激活磷酸化引起的 CREB轉(zhuǎn)錄激活。阻斷失血性休克小鼠黃嘌呤氧化酶后，肺內(nèi)PMN的CREB激活增加，前炎癥性細(xì)胞因子的表達(dá)下降，但是核轉(zhuǎn)錄因子－κB（NF－κB）水平并未變化?，F(xiàn)在認(rèn)為，CREB和NF－κB競爭同一個CREB 結(jié)合蛋白（cREB-binding protein，CBP）上轉(zhuǎn)錄輔激活因子的KIX位點，從而具有轉(zhuǎn)錄活性。

2 核轉(zhuǎn)錄因子（NF）活化的作用

NF是廣泛存在于多數(shù)細(xì)胞中的一種基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，在靜息時通常與抑制蛋白結(jié)合成無活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。外界信息能夠使NF-κB抑制蛋白快速磷酸化降解，從而使NF活化，發(fā)生核移位，與靶基因結(jié)合，調(diào)控細(xì)胞因子、黏附分子和炎癥相關(guān)的酶及蛋白質(zhì)的表達(dá)，直接參與臟器的損傷［4］。

研究［1］表明，肺內(nèi)單核巨噬細(xì)胞的活化與ALI的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。大鼠失血后15 min，肺內(nèi)單核細(xì)胞中NF-κB即開始激活，至4 h肺臟出現(xiàn)病理損害，NF－κB活化達(dá)到高峰，胞漿和胞核內(nèi)Bcl-3含量較對照組明顯減少，無變化，而胞核內(nèi)Bcl-3增加，胞漿和胞核內(nèi)均未檢測到。表明失血性休克所致肺內(nèi)單核細(xì)胞 NF－κB活化與 IkBa降解和Bcl-3合成增加有關(guān)，證實了活化的 NF－κB、P50、P65和c-Rel，并有含P50／P65從胞漿向胞核遷移現(xiàn)象。

ROI也可通過NF－κB，增加ALI時肺內(nèi)前炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。提前給予抗氧化劑，可以降低肺內(nèi) NF－κB激活［5］，減少失血性休克時肺內(nèi)的前炎性細(xì)胞因子水平；抑制ROI，可阻止肺內(nèi)NF－κB的激活［6］。此外，激活的巨噬細(xì)胞和PMN可使還原型輔酶Ⅱ氧化酶依賴性的羥自由基產(chǎn)物增加，進(jìn)一步激活 NF－κB，增加促炎癥性細(xì)胞因子的表達(dá)［7］。

3 腫瘤壞死因子（TNF）的作用

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是介導(dǎo)失血性休克缺血-再灌注后早期肺損傷的主要介質(zhì)之一。靜脈注射TNF－α可導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高、低血壓、外周血白細(xì)胞減少。TNF-α與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用導(dǎo)致其表面凝血和抗凝血機(jī)制平衡失調(diào)，出現(xiàn)凝血機(jī)制占優(yōu)勢。TNF-α合成增加，使肺組織纖溶酶原激活物抑制劑－1基因表達(dá)增加，從而抑制t-PA，肺中凝血狀態(tài)增強(qiáng)，纖維蛋白沉積［8］。

失血性休克早期釋放的TNF-α啟動炎癥反應(yīng)，可上調(diào)其他多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)多種類型細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的表達(dá)。TNF-α刺激肺血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-1b、IL-6、IL-8，不僅可以直接導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)損傷，而且可誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞(PMN)在微血管內(nèi)和肺間質(zhì)內(nèi)聚集并釋放炎性介質(zhì)，放大其對肺組織的損傷，這些細(xì)胞因子也可激活PMN并促進(jìn)PMN與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附［9］。應(yīng)用TNF-α抗體可明顯減輕失血性休克后肺損傷。

林春水等［10］研究表明，失血性休克引起肺組織TNF-α輕度和短暫升高，PMN浸潤早于TNF-α升高，TNF-α基因剔除小鼠失血性休克引起的PMN浸潤和肺損傷明顯輕于C57野生型小鼠。失血前給予TNF-α，小鼠低水平的重組TNF可導(dǎo)致失血性休克引起的肺組織PMN浸潤和ALI。失血性休克引起的肺組織PMN浸潤和ALI在p55TNF受體小鼠顯著減輕，而在p75TNFKO小鼠則不產(chǎn)生影響。表明失血性休克后，TNF-α在造成肺組織內(nèi)PMN浸潤和ALI過程中具有重要作用，TNF受體在失血性休克引起的肺部急性炎癥反應(yīng)中起主導(dǎo)作用。其機(jī)制可能是:失血性休克早期肺內(nèi)產(chǎn)生了低劑量的TNF-α，在局部激活肺內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞以及來自血液循環(huán)的PMN，這些細(xì)胞進(jìn)一步表達(dá)炎癥介質(zhì)、趨化因子、黏附分子，出現(xiàn)PMN扣押、激活，通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，放大炎癥反應(yīng)。從而提示，阻斷TN、p55TNF受體途經(jīng)可望成為失血性休克所致肺損傷的一種有效治療策略。

4 Toll樣受體的作用

Toll樣受體-4（TLR-4）是哺乳動物體內(nèi)廣泛存在的脂多糖（LPS）受體，其配體包括許多內(nèi)源性蛋白。有研究［11］發(fā)現(xiàn)，失血性休克可通過天然免疫系統(tǒng)啟動TLR-4基因的轉(zhuǎn)錄和TLR-4蛋白的合成，迅速上調(diào)肺TLR－4表達(dá)，4 h達(dá)到高峰，6 h出現(xiàn)下降。TLR-4在6 h時雖然出現(xiàn)下降，但肺部炎癥卻呈加重趨勢，這可能是TLR-4介導(dǎo)的信號通路導(dǎo)致了其他炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)物如NF-κB的激活，產(chǎn)生一系列致炎因子級聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果。同時也提示TLR-4轉(zhuǎn)錄后啟動的一系列生物效應(yīng)并未停止，包括蛋白翻譯及隨后的炎癥反應(yīng)，直至產(chǎn)生肺損傷。TLR-4升高增強(qiáng)了機(jī)體的天然免疫力，提高了機(jī)體對急性炎癥的應(yīng)激能力，對機(jī)體具有保護(hù)作用，但過度表達(dá)的TLR-4可能導(dǎo)致組織、器官結(jié)構(gòu)和功能的損害。有研究［12］證實，重組高遷移率族蛋白B1作用于PMN，可以通過TLR-4依賴方式促進(jìn)NAD（P）H氧化酶的磷酸化。還有研究［13］發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）通過TLR-4途徑，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，誘導(dǎo)PMN游出和扣押，損傷肺組織，因此MIF在放大炎癥反應(yīng)，引起肺損傷中發(fā)揮著中心環(huán)節(jié)的作用。此外，有研究［14］表明失血性休克發(fā)生后，激活的PMN可以通過TLR-4信號途徑上調(diào)肺泡巨噬細(xì)胞TLR2的密度，加大其對危險信號以及腸源性細(xì)菌內(nèi)毒素的敏感性，促使炎癥介質(zhì)、趨化因子、黏附分子的產(chǎn)生增多?？梢奣LR-4作為外源性微生物性損傷和內(nèi)源性危險產(chǎn)物損傷的共同靶點，同時對細(xì)菌內(nèi)毒素和體內(nèi)產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)，在啟動體內(nèi)免疫反應(yīng)的同時，還可以擴(kuò)大炎癥因子網(wǎng)絡(luò)，加劇失血性休克引起的ALI。另有學(xué)者［15］發(fā)現(xiàn)，失血性休克TLR小鼠體內(nèi)TNF-α水平、肺內(nèi)PMN扣押、ALI都下降或減輕，NF-rd3激活卻并沒有降低。

5 細(xì)胞凋亡的作用

靶細(xì)胞和免疫細(xì)胞的凋亡異常與ALI關(guān)系密切，血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞過度凋亡直接導(dǎo)致血管通透性增加，肺泡表面活性物質(zhì)合成減少，肺泡閉陷而形成肺水腫。正常人體或動物肺循環(huán)內(nèi)PMN數(shù)量保持相對恒定，PMN在肺內(nèi)保持一定的凋亡率；發(fā)生失血性休克后，1 h內(nèi)凋亡率即開始降低，24 h內(nèi)維持低水平，48 h后才恢復(fù)接近正常水平。失血性休克發(fā)生ALI的一個顯著特點是被炎癥反應(yīng)激活的PMN凋亡延遲以及擴(kuò)大的呼吸爆發(fā)。

Fas／Fas配體系統(tǒng)是介導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡的主要信號通路之一。PMN凋亡及凋亡的PMN清除率在炎癥反應(yīng)中扮演了重要角色，抑制PMN凋亡和抑制凋亡的PMN清除會明顯延長肺部炎癥反應(yīng)。PMN通過釋放可溶性Fas配體（fasligand，F(xiàn)asL）引起肺上皮細(xì)胞凋亡［16-20］。

6 腸道細(xì)菌／內(nèi)毒素移位的作用

失血性休克發(fā)生后，腸道缺血缺氧，大量氧自由基產(chǎn)生，腸黏膜水腫、通透性增加、ATP產(chǎn)生不足，腸道屏障功能破壞，發(fā)生腸道BET。同時，機(jī)體的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受抑制，不能有效地清除細(xì)菌及毒素；加之淋巴細(xì)胞增殖能力降低，體液免疫功能抑制，也促進(jìn)了BET發(fā)生。此外，腸道缺血缺氧還使胃腸道黏膜本身產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，觸發(fā)炎癥瀑布效應(yīng)，腸道來源的炎癥介質(zhì)參與或觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)引起MODS。腸道BET是休克發(fā)生、發(fā)展過程中重要的促發(fā)因素，腸源性細(xì)菌移位在不同類型的失血性休克模型上都有出現(xiàn)［21］。有研究［22］發(fā)現(xiàn)，暴露于失血性休克后腸淋巴的大鼠，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷明顯，黏附分子表達(dá)；炎癥細(xì)胞激活，釋放大量炎癥因子，誘導(dǎo)ALI的發(fā)生；活化PMN，增加PMN表面CDnb、CD18的表達(dá)，促進(jìn)其在肺組織黏附、扣押、激活。有研究［23］證實，休克淋巴液中內(nèi)毒素的含量顯著高于休克門靜脈血漿、正常門靜脈血漿和正常淋巴液；休克大鼠腸系膜淋巴結(jié)及脾組織中可見細(xì)菌生長。結(jié)扎腸系膜淋巴管可以減少肺PMN扣押，降低TNF、IL-6、自由基釋放與超氧化物歧化酶消耗，減輕休克大鼠 ALI［24］。

7 受體的作用

失血性休克引起交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，釋放大量兒茶酚胺，對保護(hù)重要器官的血液灌注具有重要代償作用，而且在調(diào)整巨噬細(xì)胞以及B細(xì)胞、T細(xì)胞的功能方面具有重要意義。但研究［25］表明，激動α受體可以導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)TNF-α的表達(dá)增加，激動D受體則可抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生［25］。

在休克早期阻斷α受體后，不但在mRNA和蛋白質(zhì)水平上阻止了肺內(nèi)單核／巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、轉(zhuǎn)化生長因子（XGrl31）的表達(dá)，也抑制了NF的激活；而阻斷D受體，則產(chǎn)生幾乎相反的效應(yīng)。表明失血性休克早期可以通過腎上腺素受體增加肺內(nèi)細(xì)胞因子的表達(dá)，這種作用通過α受體、而不是D受體啟動，其機(jī)制可能與循環(huán)血液中兒茶酚胺濃度增高后，通過D受體激活蛋白激酶C（PKC）和增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度有關(guān)。PKC使NF－κB活化，進(jìn)入核內(nèi)，啟動多種細(xì)胞因子和黏附分子的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，引起肺組織炎性損傷。兒茶酚胺在降解為苯醌的過程中，能夠產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫，加重自由基損傷；此外，由于失血導(dǎo)致缺氧，兒茶酚胺可以使鐵蛋白釋放出鐵離子，然后再與鐵離子和黃嘌呤氧化酶作用產(chǎn)生羥自由基［26］。

8 小結(jié)與展望

大量失血后，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，兒茶酚胺釋放增多，激活肺NF，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起肺內(nèi)局部的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)；肺缺血-再灌注損傷，引起自由基生成增加，激活NF-κB和CREB，增加肺內(nèi)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生；當(dāng)循環(huán)血液中的PMN通過肺循環(huán)時，被各種炎癥介質(zhì)激活，扣留于內(nèi)皮細(xì)胞，引起呼吸爆發(fā)，放大炎癥反應(yīng)；肺內(nèi)PMN凋亡減少，上皮細(xì)胞凋亡增加，促進(jìn)呼吸膜的損傷，加重炎癥細(xì)胞浸潤；隨著休克發(fā)展，腸黏膜屏障損害，腸道BET和腸源性細(xì)胞因子通過淋巴和血液途徑，引起SIRS，加重肺損傷。失血性休克產(chǎn)生的各種損傷因素以相互獨立、又相互促進(jìn)的方式引起ALI的發(fā)生發(fā)展，而且隨著時程的進(jìn)展，在ALl發(fā)生發(fā)展中的作用也在轉(zhuǎn)變。進(jìn)一步研究將著眼于各種損傷因素的橫向聯(lián)系，確定在ALl不同階段起主導(dǎo)作用的損傷因素，以期獲得更大的突破。

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