陳姍姍 綜述 張 爍 孟立娜 審校

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(310006)

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)是從人類的一個特發(fā)性擴張型心肌病的心力衰竭cDNA庫和一個淋巴瘤cDNA庫，通過應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)定向克隆技術(shù)克隆得到的鋅金屬蛋白酶，屬于人類 ACE同源物［1，2］。ACE2作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)中的關(guān)鍵酶，近年來得到廣泛的研究和關(guān)注。諸多研究［3～5］表明ACE2在糖尿病腎病、高血壓、心力衰竭等疾病的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，但其在腸道中的作用尚未完全明確。本文就ACE2在腸道中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

一、ACE2分布情況

ACE2在許多組織器官中均有表達(dá)，如人類心臟、腎臟、睪丸、胎盤、結(jié)腸、小腸，大鼠腦、肺、脂肪、肝臟、胰腺、視網(wǎng)膜等［6］。Harmer等［7］對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)胃腸道中有 ACE2 表達(dá)，以回腸中表達(dá)最高，顯著高于心臟和腎臟。

二、ACE2的結(jié)構(gòu)和功能

ACE2基因定位于 X染色體 p22，包含18個外顯子。ACE2蛋白由805個氨基酸殘基組成，其中包括一個由17個氨基酸殘基組成的氨基端信號肽區(qū)。ACE2是ACE第一個同源基因，且與collectrin(一種調(diào)節(jié)腎臟氨基酸轉(zhuǎn)運和維持集合管細(xì)胞形態(tài)的糖蛋白)有48%的同源性，因此ACE2被認(rèn)為是同時具有類似于ACE氨基端和collectrin羧基端結(jié)構(gòu)的糖蛋白。ACE2僅存在一個酶活性位點，作用于底物脯氨酸和疏水氨基酸之間，可水解血管緊張素Ⅰ(angiotensinⅠ，AngⅠ)的羧基端亮氨酸殘基，生成Ang 1-9，后者在ACE的作用下轉(zhuǎn)化成有活性的Ang 1-7。ACE2還可水解AngⅡ生成Ang 1-7，其活性為水解AngⅠ的400余倍。因此ACE2主要作用于AngⅡ，生成Ang 1-7。ACE是AngⅡ的合成酶，而ACE2則催化AngⅡ羥基端的苯丙氨酸水解。與ACE不同，ACE2不能催化降解緩激肽，但可水解緩激肽的B1受體激動劑，從而減少炎癥因子釋放，抑制細(xì)胞凋亡［8］。由此可見，ACE2雖與ACE結(jié)構(gòu)相似，但生理作用有一定差異。

RAS是人體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在維持心血管功能穩(wěn)態(tài)、電解質(zhì)和體液平衡以及調(diào)節(jié)血壓方面發(fā)揮重要作用，其在胃腸道、血管壁、心臟、腎臟中均有表達(dá)。RAS具有雙重調(diào)節(jié)作用，可通過ACE/AngⅡ/AT1受體途徑發(fā)揮縮血管、損傷黏膜作用，亦可通過ACE2/Ang 1-7/Mas受體途徑發(fā)揮擴血管、保護(hù)黏膜作用［9］。ACE2參與RAS系統(tǒng)激活后特異性的負(fù)性調(diào)節(jié)機制，通過降低AngⅡ的生物利用度和促進(jìn)Ang 1-7形成而負(fù)向調(diào)節(jié)ACE。

ACE2/Ang 1-7/Mas受體途徑在炎癥反應(yīng)中的作用受到廣泛關(guān)注。McEwan等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ通過激活MAPK亞家族成員ERK1/2誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)聚集，使組織、器官發(fā)生纖維化，最終導(dǎo)致器官功能障礙。Tallant等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，Mas受體激活后能抑制 MAPK/ERK信號通路磷酸化，提示ACE2/Ang 1-7/Mas受體途徑是抑制AngⅡ不良生物學(xué)效應(yīng)的主要機制。

Thomas等［12］和 Kassiri等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠 ACE2 基因缺失可誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為黏附分子表達(dá)增加，白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞黏附性增強，中性粒細(xì)胞浸潤以及趨化增加，白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達(dá)增加，活性氧生成增多。同時，大量炎性細(xì)胞穿過血管壁，在趨化因子的作用下向炎癥部位募集，并釋放大量促炎因子。由此推斷ACE2在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用。盡管有研究發(fā)現(xiàn)ACE2水解AngⅡ生成的Ang 1-7具有促炎效應(yīng)，但多數(shù)研究認(rèn)為Ang 1-7可抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展，主要機制為通過其特異性受體Mas促進(jìn)樹突細(xì)胞ERK1/2磷酸化，增強AngⅡ促進(jìn)的ERK1/2信號途徑激活，后者可抑制Th1細(xì)胞分化，減少炎癥因子產(chǎn)生，同時誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化，產(chǎn)生抗炎因子［14］。

此外，杜鵑等［15］指出，ACE2可通過增加腎臟組織的Ang 1-7活性，抑制腎小管細(xì)胞中AngⅡ誘導(dǎo)的MAPK磷酸化，具有腎臟保護(hù)作用。Wang等［5］的研究顯示，在心臟組織中，ACE2/Ang 1-7/Mas受體途徑可減弱 ACE/AngⅡ/AT1受體途徑產(chǎn)生的不利影響，通過降解AngⅡ，減少其在心肌中的聚集，從而抑制血管收縮，逆轉(zhuǎn)高血壓引起的心室重塑，防止心肌缺血和心力衰竭。

三、ACE2在腸道中的作用

研究［7］發(fā)現(xiàn)ACE2大量存在于腸上皮細(xì)胞刷狀緣、黏膜肌層、肌層以及微血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞。人體組織中以末端回腸、十二指腸和結(jié)腸的ACE濃度最高［2］。

ACE2對腸道的消化和吸收具有一定影響［16，17］。腸黏膜刷狀緣的ACE和ACE2是重要的腸道二肽(基)羧肽酶，可促使腸黏膜消化和吸收多肽。Hartnup病是一種遺傳性氨基酸代謝病，由腸黏膜上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運中性氨基酸障礙所致，臨床表現(xiàn)為小腦共濟(jì)失調(diào)和糙皮病樣皮疹，B(0)AT1基因突變被認(rèn)為是導(dǎo)致Hartnup病的主要原因。Kowalczuk等［18］的研究顯示，促進(jìn)ACE2表達(dá)可提高腸黏膜中性氨基酸載體的活性，從而增加中性氨基酸的轉(zhuǎn)運。Hamming等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，ACE2是引起嚴(yán)重急性呼吸器官綜合癥(SARS)的冠狀病毒(SARS-CoV)的功能性受體，部分感染SARS-CoV的患者發(fā)生腹瀉，推測與SARS-CoV作用于腸黏膜ACE2相關(guān)，但具體機制有待進(jìn)一步研究。

近來，Hashimoto等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，將ACE2基因突變小鼠腸道中的微生物群移植至無菌野生型小鼠后，后者表現(xiàn)出發(fā)生嚴(yán)重結(jié)腸炎的傾向，此種ACE2依賴性腸道免疫功能障礙和腸道菌群的變化受日糧氨基酸中的色氨酸調(diào)控。色氨酸經(jīng)B(0)AT1/ACE2途徑被小腸腔面上皮細(xì)胞吸收，通過直接營養(yǎng)傳感和(或)色氨酸-煙堿通路導(dǎo)致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激活，mTOR通過調(diào)控抗菌肽的表達(dá)而影響腸道菌群組成。在腸黏膜受損的情況下，腸道菌群改變可加重腸道炎癥。色氨酸及其代謝產(chǎn)物煙酰胺對腸道菌群和炎癥發(fā)展起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。上述研究證實，ACE2與氨基酸吸收不良、腸道微生態(tài)平衡和腸道炎癥有關(guān)，ACE2有助于促進(jìn)腸道氨基酸吸收，增加抗菌肽表達(dá)以及維持腸道微生物內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

然而，Byrnes等［21］對5%葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，給予ACE2抑制劑GL1001抑制腸道組織ACE2表達(dá)可抑制腸道炎癥發(fā)生，具有治療炎癥性腸病的療效。由于ACE2是水解AngⅡ的關(guān)鍵酶之一，主要通過AT1和AT2受體介導(dǎo)作用于機體，推測ACE2抑制劑系通過增加AngⅡ表達(dá)而使腸道發(fā)生病理生理改變。AT1受體與血管收縮、細(xì)胞增殖、肥大以及炎癥相關(guān)。AT2受體具有調(diào)節(jié)一氧化氮釋放、促進(jìn)組織修復(fù)以及抗增殖和抗纖維化作用［22］。研究［23，24］顯示，在心血管系統(tǒng)中，對于 Ang Ⅱ和各種肽類似物，AT2較AT1受體有更高的親和力。雖然AngⅡ?qū)T2受體的親和力優(yōu)勢在結(jié)腸組織中尚未得到證實，但抑制ACE2可引起ACE/AngⅡ/AT1受體途徑平衡改變，推測此步驟具有增強AT2受體親和力的效應(yīng)。RAS代謝產(chǎn)物包括 AngⅠ、AngⅡ、AngⅣ、Ang 1-5、Ang 1-7以及 Ang 1-9，盡管上述產(chǎn)物在胃腸道中的功能尚未完全闡明，但已證實ACE2水解 AngⅠ生成 Ang 1-9，Ang 1-9可轉(zhuǎn)化成 Ang 1-7，同時ACE2亦可水解AngⅡ生成Ang 1-7，因此推測ACE和ACE2抑制劑通過Ang 1-7對結(jié)腸炎癥發(fā)揮抑制作用。

四、結(jié)語

綜上所述，ACE2參與腸道氨基酸代謝，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，并與腸道炎癥關(guān)系密切，然而其具體作用尚存在爭議。ACE2抑制劑對腸道炎癥的作用機制及其對腸道黏膜損傷的修復(fù)作用有待進(jìn)一步研究。

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