黃 晶，阮懷珍 (第三軍醫(yī)大學:.學員旅7 隊;.基礎部神經生物學教研室，重慶400038)

神經病理性疼痛(Neuropathic Pain)是由于軀體感覺系統(tǒng)產生疾病或受到者損傷后，機體受到的有害或者無害的刺激被病理性的放大后所致。周圍神經性痛是起源于周圍神經系統(tǒng)受到機械創(chuàng)傷、代謝性疾病、神經化學毒物等影響。而中樞神經性痛一般都是由于脊髓損傷、中風或者多發(fā)性硬化引起的［1］。然而到目前為止，神經病理性痛確切的發(fā)病機制仍不清楚，臨床上治療神經病理性疼痛的措施仍停留在對于原發(fā)疾病或損害的處理上，而現(xiàn)有的一些藥物治療(如阿片類藥物、抗抑郁藥和抗驚厥藥物等)，存在疼痛緩解不足或一些有害的副作用，藥物用量受到限制，治療效果一直不佳。近年來有研究表明大麻素受體2 (cannabinoid receptor 2，CB2)在選擇性激動劑激活下能夠有效地抑制急性、炎性疼痛而不產生中樞神經系統(tǒng)的副作用［2-5］，因此其可能作為未來治療神經病理性疼痛的一個治療靶點。關于大麻素受體2 在神經病理性疼痛中的作用的報道也越來越多，本文對其近幾年的研究進展綜述如下。

1 大麻素受體

目前已知大麻素受體亞型有2 種，屬于G 蛋白耦連受體視紫質家族 A 綱，大麻素受體1(cannabinoid receptor 1，CB1 受體)在1990 年被克隆，含有360 個氨基酸。大麻素受體2(cannabinoid receptor 2，CB2 受體)則在 1993 年被克隆，含有 473 個氨基酸，氨基酸克隆序列研究表明它們的完整氨基酸序列有著44%的同源性，跨膜區(qū)序列的同源性更是高達68%。大麻素受體主要被3 種配體激活:①內源性大麻素(哺乳動物體內產生);②植物來源大麻素;③人工合成大麻素。然而也有證據表明在內皮細胞以及CNS 可能存在新型的大麻素受體［6］。

2 CB2 受體的分布

CB2 受體最開始發(fā)現(xiàn)存在于許多循環(huán)免疫細胞，尤其是B細胞和自然殺傷細胞，在巨噬樣的細胞中也有CB2 受體的表達，如小膠質細胞、循環(huán)巨噬細胞、樹突狀細胞和肝Kupffer 細胞等，因此被認為起到免疫調節(jié)的作用。CB2 受體的表達也見于腦和脊髓部位活化的小膠質細胞［4，7］。在胃腸道系統(tǒng)以及周圍神經系統(tǒng)也能見到CB2 受體的表達，最近有藥理學證據支持CB2 受體存在于人和豚鼠的迷走神經［8］。有文獻報道在對新生大鼠的背根神經節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)細胞進行培養(yǎng)的過程中也檢測到了CB2 受體的免疫反應性，CB2 受體在某些組織病理過程中會反應性的上調表達［9］，這說明其有著可能成為治療靶點的前景。

3 CB2 受體信號轉導通路

3.1 環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A 信號通路

CB2 受體屬于G 蛋白偶聯(lián)受體超家族，被其相應的激動劑激活后，在轉染CB2 受體的CHO 細胞以及COS 細胞內以濃度依賴性的方式抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性［10］，這些作用對百日喉毒素敏感，可見CB2 受體通過結合Gi/Go 亞基，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase，AC)的活性，導致胞內第二信使cAMP生成減少，通過蛋白激酶A，進而影響胞內信號轉導。

3.2 絲裂原激活的蛋白激酶信號通路

絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)是調節(jié)許多細胞功能(細胞生長、轉化及凋亡)的關鍵信號分子，CB2 受體激動劑活化CB2 受體，激活MAPK 的2 種主要通路:ERK1/2 以及p38MAPK。CB2 受體通過結合Gi/Go蛋白導致MAPK 磷酸化，進而激活下游信號通路。有文獻發(fā)現(xiàn)使用了CB2 受體選擇性激動劑HU308 后，不僅在免疫細胞中，CNS 細胞中也發(fā)現(xiàn)了MAPK 的激活［11-12］，同樣的在大鼠的RTMGL1 小膠質細胞內，CB2 受體被2-AG 激活可引起p42MAPK活化和細胞增殖［13］。

3.3 Ca2+信號通路

CB2 受體活化后能引起細胞內鈣離子水平的改變，鈣成像研究顯示在正常、神經病理性(脊神經結扎)以及假手術大鼠的DRG 神經元中［14］，CB2 受體激動劑 JWH133 與 CB2 受體結合后能減弱辣椒素引起的鈣反應，這種作用能被CB2 選擇性拮抗劑SR144528 抑制。牛肺動脈內皮細胞或重組CHO 細胞上CB2 受體被其激動劑激活后，引起內質網上Ca2+釋放通道的去極化，導致庫容性鈣離子內流以及胞漿內鈣離子濃度升高。這種效應也可以被CB2 選擇性拮抗劑SR144528 抑制［13］。

4 CB2 在神經病理性疼痛中的作用機制分析

在多種創(chuàng)傷性神經損傷(如部分坐骨神經縮窄、脊神經結扎、慢性縮窄模型等)以及化學藥物導致的神經病理性疼痛中，CB2 選擇性激動劑通過結合CB2 受體發(fā)揮抑制傷害性感受信息傳遞的作用。

4.1 神經病理性疼痛脊神經結扎模型

在脊神經結扎模型(spinal nerve ligation，SNL)中，L5和L6脊神經結扎后能引起神經病理性疼痛，導致對機械刺激以及熱刺激的敏化，痛閾的降低，在結扎的脊神經同側脊髓也發(fā)現(xiàn)有CB2 受體 mRNA 的表達增高［4，15］，然而在全身性給予 CB2 受體激動劑AM1241 后，產生了CB2 受體特異的劑量依賴性的抗敏化作用，從而減輕疼痛，而且這種作用能被CB2 受體拮抗劑AM630 所阻斷，可見CB2 受體通過結合其選擇性激動劑，抑制了傷害性感受信息的傳導，起了抗痛覺增敏的作用。AM1241的這種作用在CB1 + / +野生型及CB1 - / -小鼠中都存在，而在CB2 - / -的小鼠中是檢測不到［16］，即其抗痛覺增敏作用是通過與CB2 受體的結合而產生，并且不需要CB1 受體的活化。

4.2 神經病理性疼痛慢性縮窄模型

神經病理性疼痛慢性縮窄(chronic constrictive injury，CCI)模型大鼠能導致異常性疼痛，對神經的損傷程度低于SNL 模型和PSL 模型。Brownjohn 等［17］在對大鼠進行坐骨神經CCI 模型誘導神經病理性疼痛中發(fā)現(xiàn)，全身使用CB2 受體部分激動劑GW405833 能有效的減輕異常性疼痛。在縮窄神經同側的脊髓也發(fā)現(xiàn)了CB2 受體表達的增強，他們也推測神經病理性疼痛的模型不同，CB2 受體在脊髓的表達以及其激動劑的效能也不一樣。這提示我們在治療異常性疼痛時需要根據和CB2 受體靶點結合后發(fā)揮的效能來選擇其合適的激動劑藥物。

4.3 化療誘導的神經病理性疼痛

CB2 受體除了在組織和神經損傷所致的神經病理性疼痛模型中抑制傷害性感受信息傳導以及抑制中樞敏化以外，在應用化療藥物所誘發(fā)的病理性持續(xù)疼痛過程中也起到了重要的抗傷害作用。化療引起的神經性疼痛和神經創(chuàng)傷引起的神經性疼痛不同，它可能發(fā)生在外周神經變性缺失處，同時引起非典型線粒體功能的改變而導致細胞的鈣穩(wěn)態(tài)失調［18］，可能出現(xiàn)異常信息的傳遞而導致異常性疼痛。如使用化療藥物長春生物堿安可平治療白血病、淋巴瘤以及固態(tài)腫瘤時，則會引起在對熱刺激保護這種條件下的機械性異常疼痛［19］，注射AM1241 也能局部的消除這種疼痛，而且能被CB2 受體拮抗劑阻斷也說明CB2 激動劑能作為CB2 受體在神經性疼痛中的鎮(zhèn)痛機制之一。有研究指出，使用紫杉酚誘發(fā)的機械性痛覺異常后，全身使用CB2 受體激動劑(R，S)-AM1241 后，產生了劑量相關的痛覺的抑制性，這種效應可以通過提前使用CB2 受體拮抗劑SR144528 而非CB1 受體拮抗劑SR141716 來阻斷，有趣的是單獨使用CB1 或CB2 受體拮抗劑并不會增強紫酚誘發(fā)的痛覺異常。這種高選擇性提示我們CB2 受體可以作為治療因化療藥物引起的神經病變中的一個重要的靶點。

5 展望

本篇綜述目的在于總結近幾年關于 CB2 受體在緩解或抑制神經病理性疼痛相關機制及用藥方面的研究進展。CB2 受體與激動劑結合后能有效的緩解神經病理性疼痛且不伴有中樞神經系統(tǒng)的不良反應，對此的進一步研究可以為臨床上神經病理性疼痛的治療提供新的思路。尤其是在對腫瘤進行化療過程中所產生的慢性難治性疼痛，CB2 受體可能成為一個有效的治療靶點，其緩解化療導致的慢性疼痛的具體機制尚有待于進一步研究。

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