劉曉梅，彭芝榕，倪學(xué)勤,3,*，楊 杰，鄒昭勇，邱春紅，曾 東,3，楊立格

(1.四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院動(dòng)物微生態(tài)研究中心，四川 雅安 625014；2.四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院生物工程系，四川 雅安 625014；3.動(dòng)物疫病與人類(lèi)健康四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 雅安 625014)

便秘是臨床常見(jiàn)的復(fù)雜癥狀，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變及精神心理和社會(huì)因素的影響，便秘發(fā)病率有增高趨勢(shì)，困擾著多數(shù)職場(chǎng)人士和眾多的老年人，嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量。便秘人群易出現(xiàn)腸道菌群紊亂，長(zhǎng)期便秘還與急性心腦血管疾病、癡呆、結(jié)直腸癌等有密切的關(guān)系[1-4]。研究表示，近十幾年來(lái)，因各類(lèi)便秘治療藥物在臨床研究和應(yīng)用中顯現(xiàn)諸多問(wèn)題，比如療效不確切、特異性不強(qiáng)、不良反應(yīng)多和治療范圍局限等缺陷，沒(méi)得到更多的研究與開(kāi)發(fā)[5]。劉會(huì)艷等[6]認(rèn)為微生態(tài)制劑可直接補(bǔ)充正常生理性細(xì)菌，調(diào)整腸道菌群，促進(jìn)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分解與吸收，較適用于老年人便秘的治療。乳酸桿菌作為有益菌，可通過(guò)其抑菌活性、免疫增強(qiáng)作用及促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收等方面的作用而維持宿主腸道微生態(tài)平衡、增強(qiáng)宿主免疫功能并提高動(dòng)物生產(chǎn)性能，加強(qiáng)腸道的蠕動(dòng)和消化液的分泌[7-8]，改善老年人習(xí)慣性便秘[9-10]。低聚果糖(fructooligosaccharide，F(xiàn)OS)又稱果寡糖，是低聚糖類(lèi)微生態(tài)調(diào)節(jié)劑中最常用的制品之一，可選擇性增值雙歧桿菌，抑制有害菌的增殖，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，尤其適用于老年人[11-13]。鄭麗華等[14]指出，長(zhǎng)期服用果導(dǎo)片、番瀉葉、蘆薈膠囊等治療便秘的藥物，會(huì)造成電解質(zhì)紊亂、低血鉀、維生素缺乏、腸道炎癥，嚴(yán)重可誘發(fā)結(jié)腸黑變等癌前病變和精神源性假性梗阻，因此針對(duì)便秘的藥物研究，主要集中于胃腸動(dòng)力劑、滲透性瀉藥以及純天然藥物。低聚果糖和乳酸桿菌均為天然藥物，都具有通便作用，但是最佳使用劑量和相互的比較未見(jiàn)報(bào)道。因此本項(xiàng)目擬參照文獻(xiàn)[15]，使用鹽酸洛哌丁胺建立Wistar大鼠便秘模型，探討不同劑量低聚果糖和乳酸桿菌對(duì)便秘大鼠通便功能的影響，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

植物乳酸桿菌由四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院動(dòng)物微生態(tài)研究中心提供。

番瀉葉、鹽酸咯派丁胺 雅安市怡人堂大藥房；低聚果糖(純度≥90%) 廣東省江門(mén)星子高科生物股份有限公司；其余試劑均為分析純。

PYX-DHS隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱 上海市躍進(jìn)醫(yī)療器械一廠；SW-CJ-2FD潔凈工作臺(tái) 蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司；CO2培養(yǎng)箱、臺(tái)式高速冷凍離心機(jī) 美國(guó)Thermo公司；CMD-20X智能型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱 上?，槍?shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司；BCD-213K/T柜式冰箱 Haier公司。

1.2 受試動(dòng)物

健康S P F 級(jí)雄性Wistar 大鼠3 6 只，體質(zhì)量為(130±3.67)g，購(gòu)自成都達(dá)碩生物有限公司，動(dòng)物合格證號(hào)：scxk(川)2008-24。在四川農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)房(室溫(23±1)℃，相對(duì)濕度45%～50%，12h光照：12h黑暗)以標(biāo)準(zhǔn)飼料單籠適應(yīng)飼養(yǎng)7d后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。

1.3 受試樣品

低聚果糖溶液：高劑量(0.5g/mL)、中劑量(0.25g/mL)、低劑量(0.125g/mL)3個(gè)劑量組。

乳酸桿菌菌懸液：將植物乳酸桿菌活化、擴(kuò)大培養(yǎng)后進(jìn)行計(jì)數(shù)，分別配制高(1.0×1010CFU/mL)、中(1.0×109CFU/mL)、低(1.0×108CFU/mL)3個(gè)劑量組。

番瀉葉浸劑：稱取藥用番瀉葉5.0g置于100.0mL沸水中浸泡25min，冷卻后以紗布過(guò)濾藥液，棄藥渣不用，所得的番瀉葉溶液定量至1000mL，得含生藥5.0×10-3g/mL的番瀉葉浸液，115℃滅菌15min后置4℃冰箱備用。

1.4 方法

1.4.1 大鼠便秘模型造模[15]

取體質(zhì)量接近的Wistar大鼠36只，隨機(jī)選4只作為正常對(duì)照組(第1組)，灌胃生理鹽水，其余大鼠連續(xù)3d按3.0mg/kg體質(zhì)量灌喂咯派丁胺(咯派丁胺溶于1.0mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9%的生理鹽水)造便秘模型。

1.4.2 便秘大鼠分組與處理

取造模成功的32只大鼠，隨機(jī)分成8組，每組4只，分別為：第2組(模型對(duì)照組)、第3組(番瀉葉浸劑治療對(duì)照組)、第4組(乳酸桿菌高劑量組)、第5組(乳酸桿菌中劑量組)、第6組(乳酸桿菌低劑量組)、第7組(低聚果糖高劑量組)、第8組(低聚果糖中劑量組)、第9組(低聚果糖低劑量組)。除第1組和第2組外，其余各組大鼠按2.0mL/kg體質(zhì)量的劑量連續(xù)7d灌胃相應(yīng)受試樣品，第1、2組同法同量灌胃生理鹽水。

1.4.3 測(cè)定指標(biāo)

在便秘模型造模3d與受試樣品灌喂7d期間，記錄大鼠采食量(mL)、飲水量(mL)、體質(zhì)量增量(g)、最后24h的糞便粒數(shù)、糞便鮮質(zhì)量和干質(zhì)量，按式(1)計(jì)算糞便含水率。

式中：mf為糞便鮮質(zhì)量/g；md為糞便干質(zhì)量/g。

1.4.4 小腸運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)

第7天灌胃受試樣品后，所有大鼠禁食不禁水24h，每只大鼠灌喂1.0mL炭末液(3.0g炭末溶于50.0mL 0.5%羧甲基纖維素鈉溶液)，30min后斷頸處死，剖腹，將消化道幽門(mén)至回盲瓣部分完全取出，測(cè)量小腸全長(zhǎng)及炭末推進(jìn)長(zhǎng)度，按式(2)計(jì)算小腸炭末推進(jìn)率。

1.4.5 腸道菌群檢測(cè)[16]

第7天灌胃受試樣品后，收集大鼠新鮮糞便，取0.2～0.5g糞便經(jīng)PBS 10倍遞增稀釋成10－1～10－6倍系列稀釋液，取適當(dāng)稀釋度樣品10μL接種在各類(lèi)培養(yǎng)基上，每個(gè)稀釋度做3個(gè)重復(fù)。按相應(yīng)要求和條件進(jìn)行培養(yǎng)，以菌落形態(tài)、革蘭氏染色鏡檢、生化反應(yīng)等鑒定計(jì)數(shù)菌落，求平均值，計(jì)算每克濕便中的菌數(shù)。雙歧桿菌和乳酸桿菌分別用TPY瓊脂和MRS瓊脂，37℃厭氧培養(yǎng)48h。腸桿菌用EMB瓊脂，37℃需氧培養(yǎng)48h。腸球菌用EC瓊脂，37℃需氧培養(yǎng)48h。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 20.0軟件包對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各組以變異數(shù)(ANOVA)進(jìn)行比較，采用Duncanny’s multiple range test方法分析。如遇顯著差異時(shí)再進(jìn)一步以鄧肯氏新多變域驗(yàn)定分析處理均數(shù)間之差異，數(shù)據(jù)以±s表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 大鼠便秘模型造模

在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，大鼠均正常生長(zhǎng)。由表1可知，模型對(duì)照組采食量、飲水量、體質(zhì)量增量、糞便粒數(shù)以及糞便含水率均明顯低于正常對(duì)照組(P＜0.05)，實(shí)驗(yàn)期間未出現(xiàn)大鼠腹瀉現(xiàn)象，表明Wistar大鼠便秘模型造模成功。

表1 正常對(duì)照組和模型對(duì)照組的采食量、飲水量、體質(zhì)量增量、糞便粒數(shù)及糞便含水率比較(±s, n=4)Table 1 Comparison of feed intake, water intake, body mass gain, number of feces grains and feces moisture content beween control group and constipation group (±s, n=4)

表1 正常對(duì)照組和模型對(duì)照組的采食量、飲水量、體質(zhì)量增量、糞便粒數(shù)及糞便含水率比較(±s, n=4)Table 1 Comparison of feed intake, water intake, body mass gain, number of feces grains and feces moisture content beween control group and constipation group (±s, n=4)

注：同行不同小寫(xiě)字母代表差異顯著(P＜0.05)。

指標(biāo) 正常對(duì)照組 模型對(duì)照組采食量/g70.13±5.9856.98±6.29a飲水量/mL145.50±12.7995.25±27.11a體質(zhì)量增量/g12.25±5.561.75±4.72a糞便粒數(shù)39.50±8.1025.25±4.99a糞便含水率/%52.65±5.3743.63±3.71a

2.2 受試樣品對(duì)便秘大鼠采食量、飲水量、體質(zhì)量增量、排便功能和小腸運(yùn)動(dòng)的影響

由表2可知，各受試樣品組與第2組相比，大鼠的采食量均極顯著提高(P＜0.01)，其中第4組的采食量最高并顯著高于第5、6組(P＜0.05)；除第7、8組外，其他受試樣品組便秘大鼠的飲水量均極顯著提高(P＜0.01)；除第8組外，其他組大鼠的小腸炭末推進(jìn)率均極顯著提高(P＜0.01)；除第5、9組外，其他組大鼠的糞便粒數(shù)均顯著增加(P＜0.05)，其中，第6、7組大鼠的糞便粒數(shù)均極顯著增加(P＜0.01)；除第4組外，其他組大鼠的糞便含水率均顯著提高(P＜0.05)，其中，第6、7、8組大鼠的糞便含水率均極顯著提高(P＜0.01)。表明給予受試樣品后，均可提高便秘動(dòng)物采食量，對(duì)其無(wú)不良健康影響并具有通便功能，且以第6、7組效果最好。各組與第3組相比，除第6組外，其他組的采食量均極顯著提高(P＜0.01)；除第5、8組外，其他各組飲水量均與第3組差異不顯著；第6、9組大鼠的小腸炭末推進(jìn)率顯著低于第3組(P＜0.05)，第4、5、7組大鼠的小腸炭末推進(jìn)率極顯著低于第3組(P＜0.01)。表明低聚果糖、乳酸桿菌較番瀉葉可更好的維持便秘動(dòng)物正常飲食且具有如番瀉葉般的通便功能，但小腸推動(dòng)作用結(jié)果提示番瀉葉的通便效果較佳。與第1組相比，受試樣品除第5、8組外，大鼠的體質(zhì)量顯著增加(P＜0.05)，其中以第6、7、9組增加量較高，表明受試樣品對(duì)大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)不良影響。

表2 受試樣品對(duì)便秘大鼠采食量、飲水量、體質(zhì)量增量、排便功能和小腸運(yùn)動(dòng)的影響(±s，n=4)Table 2 Effect of fructooligosaccharides and Lactobacillus on feed intake, water intake, body mass increase, bowel function and small intestine movement of constipation rats (±s，n=4)

表2 受試樣品對(duì)便秘大鼠采食量、飲水量、體質(zhì)量增量、排便功能和小腸運(yùn)動(dòng)的影響(±s，n=4)Table 2 Effect of fructooligosaccharides and Lactobacillus on feed intake, water intake, body mass increase, bowel function and small intestine movement of constipation rats (±s，n=4)

注：同列不同大寫(xiě)字母代表差異極顯著(P＜0.01)；不同小寫(xiě)字母代表差異顯著(P＜0.05)。下同。

組別 采食量/g飲水量/mL體質(zhì)量增量/g 小腸炭末推進(jìn)率/%糞便粒數(shù) 糞便含水率/%第1組 119.76±3.20Ccd 225.10±30.14BCcd 13.00±4.36a75.65±1.35Cc44.75±6.95Bc66.30±8.39Ce第2組 102.30±5.55Aa 184.33±28.60ABab 12.00±5.00a50.92±5.59Aa31.25±1.71Aa58.52±4.36Aa第3組 111.16±2.12Bb 213.70±19.36ABCbc 12.67±2.52a76.12±4.89Cc39.00±6.78ABbc 63.10±1.23BCcde第4組 125.01±3.97Cd 230.85±11.10Ccd 21.00±3.60bc62.30±2.48Ba38.25±4.92ABbc 59.00±3.64ABab第5組 118.61±3.29Cc 249.30±14.81Cd12.33±2.31a65.50±3.65Bb34.50±2.52ABabc 61.35±3.76ABbc第6組 117.93±5.72BCc 227.18±6.14Ccd27.67±4.73d68.12±4.03BCb42.00±2.94Bbc 67.95±2.60BCcde第7組 120.88±2.23Ccd 223.00±25.39BCcd 22.33±2.52bcd63.15±6.94Bb41.00±3.56Bbc 71.38±2.58Cde第8組 120.25±2.36Ccd 178.00±20.85Aa 17.67±2.08ab46.57±3.21Aa37.25±7.80ABbc 65.86±7.39BCbcd第9組 122.12±1.67Ccd 240.00±11.55Ccd 26.67±2.08bcd66.98±4.73BCb34.25±6.29ABab 61.12±4.84ABbc

2.3 受試樣品對(duì)便秘大鼠腸道菌群的影響

表3 受試樣品對(duì)便秘大鼠腸道菌群的影響(±s，n=4)Table 3 Effect of ructooligosaccharides and Lactobacillus on the intestinal flora of constipation rats (±s，n=4) lg(CFU/g)

表3 受試樣品對(duì)便秘大鼠腸道菌群的影響(±s，n=4)Table 3 Effect of ructooligosaccharides and Lactobacillus on the intestinal flora of constipation rats (±s，n=4) lg(CFU/g)

組別 腸球菌 大腸桿菌 乳酸桿菌 雙歧桿菌第1組5.63±0.16a4.14±0.31abc7.63±0.387.33±0.46ab第2組7.11±0.20d5.04±0.43d6.74±0.557.20±0.27ab第3組6.17±0.80abc 3.98±0.41ab6.76±0.507.04±0.10a第4組6.94±0.11cd 4.48±0.68bcd8.06±0.797.98±0.71b第5組5.82±0.32a3.57±0.60a7.51±0.897.83±0.43ab第6組5.99±0.63ab3.58±0.32a7.59±0.647.75±0.65ab第7組6.17±0.49abc 4.76±0.17cd7.24±0.777.86±0.35ab第8組6.87±0.37bcd 3.91±0.09ab7.18±0.916.96±0.59a第9組6.78±0.31cd4.91±0.27d7.40±0.377.86±0.35ab

由表3可知，各實(shí)驗(yàn)組與第2組相比，有害菌腸球菌、大腸桿菌均表現(xiàn)下降的趨勢(shì)，受試樣品均在不同程度上抑制腸球菌、大腸桿菌的生長(zhǎng)繁殖，其中第6、7組大鼠的腸球菌、大腸桿菌菌數(shù)顯著低于第2組(P＜0.05)，抑菌效果顯著；各組大鼠的乳酸桿菌、雙歧桿菌均差異不顯著，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明受試樣品有抑制大鼠腸道有害菌生長(zhǎng)繁殖的作用，對(duì)有益微生物的生長(zhǎng)繁殖無(wú)不良影響。

3 討論與結(jié)論

番瀉葉作為通便藥物已應(yīng)用多年[17]，而低聚果糖和乳酸桿菌制劑對(duì)便秘患者的潤(rùn)腸通便作用哪個(gè)效果更好又健康，以及其最佳使用劑量仍有待探索。研究表明，番瀉葉浸劑具有增強(qiáng)胃腸道推進(jìn)作用和抑制腸道吸收液體，促進(jìn)腸液分泌，機(jī)械性刺激腸壁而使蠕動(dòng)增強(qiáng)的作用[18]；低聚果糖在體內(nèi)外均對(duì)雙歧桿菌有顯著地增殖作用，并在腸道內(nèi)通過(guò)雙歧桿菌發(fā)酵，產(chǎn)生大量的短鏈脂肪酸，刺激腸道蠕動(dòng)、增加糞便濕潤(rùn)度并保持一定的滲透壓，從而防止便秘的產(chǎn)生，對(duì)產(chǎn)莢膜梭菌、大腸桿菌、艱難梭菌的生長(zhǎng)有一定的抑制作用[19]；乳酸桿菌制劑則通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、拮抗腸道致病菌等保持腸道微生態(tài)平衡，從而有益于維持宿主腸道正常功能[10-11]。

本實(shí)驗(yàn)采用鹽酸洛派叮胺為便秘誘導(dǎo)劑，通過(guò)抑制腸道水分泌[20]和結(jié)腸蠕動(dòng)[21]建立便秘模型，以番瀉葉浸劑為陽(yáng)性對(duì)照組，探討不同劑量乳酸桿菌和低聚果糖的通便效果。結(jié)果表明不同劑量受試樣品均起到了維持便秘動(dòng)物正常飲食和抑制腸球菌、大腸桿菌等有害菌生長(zhǎng)繁殖的作用，對(duì)大鼠生長(zhǎng)和腸道有益菌繁殖無(wú)不良影響；低聚果糖、乳酸桿菌對(duì)便秘大鼠的通便作用和抑制腸球菌、大腸桿菌生長(zhǎng)繁殖的作用與番瀉葉相當(dāng)，其中低聚果糖高劑量和乳酸桿菌低劑量組效果顯著，且二者的排便功能和對(duì)小腸運(yùn)動(dòng)的影響在實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)上差異不顯著；與番瀉葉浸劑相比，除小腸炭末推進(jìn)率外，其他檢測(cè)指標(biāo)均差異不顯著。綜上，為了避免長(zhǎng)期使用番瀉葉出現(xiàn)副作用，綜合考慮通便效果與身體健康等因素，優(yōu)先考慮無(wú)副作用的高劑量低聚果糖和低劑量乳酸桿菌制劑。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)比分析受試藥物對(duì)便秘大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育、排便功能、小腸運(yùn)動(dòng)和腸道菌群等方面的影響，證實(shí)低聚果糖和乳酸桿菌均具有潤(rùn)腸通便的作用并對(duì)維持腸道菌群平衡、抑制腸球菌和腸桿菌的生長(zhǎng)有較好功效，其通便功用大小與藥物劑量濃度有關(guān)，其中低聚果糖和乳酸桿菌分別于1.0g/(kg·d)和2.0×108CFU/(kg·d)時(shí)效果最顯著。

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