李浪，肖海波，戴正萍

（懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)鏡室，湖南懷化418000）

·臨床病理·

胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤26例內(nèi)鏡與病理分析

李浪，肖海波，戴正萍

（懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)鏡室，湖南懷化418000）

目的探討胃黏膜相關淋巴組織邊緣區(qū)(MALT)淋巴瘤的內(nèi)鏡表現(xiàn)及病理特征，提高其在內(nèi)鏡下的確診率。方法回顧并總結(jié)2000-2012年我院經(jīng)病理證實的26例胃MALT淋巴瘤患者臨床內(nèi)鏡和病理資料。結(jié)果26例患者平均年齡59.3歲，男女比1.6:1?；颊甙Y狀不具有特異性，上腹不適是其最常見表現(xiàn)。病變累及胃體13例，胃竇5例，多部位者8例。內(nèi)鏡下表現(xiàn)為糜爛潰瘍型13例，彌漫浸潤型9例，結(jié)節(jié)隆起型4例。26 MALT淋巴瘤中18例伴幽門螺桿菌(Hp)感染(69.2%)。結(jié)論胃MALT淋巴瘤發(fā)病老年男性居多，臨床癥狀不典型。內(nèi)鏡下形態(tài)差異很大，范圍廣、病灶多是其特點。常規(guī)內(nèi)鏡多點深鑿活檢結(jié)合組織病理學、分子生物學檢查，有助于提高胃MALT淋巴瘤的診斷確診率。

淋巴瘤；黏膜相關淋巴組織；內(nèi)鏡；病理；幽門螺桿菌

MALT淋巴瘤全稱為結(jié)外黏膜相關淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤，是一種由形態(tài)多樣的小B細胞組成的結(jié)外淋巴瘤。胃腸道特別是胃是MALT淋巴瘤最常見部位。MALT淋巴瘤僅占胃惡性腫瘤的5%，但近年發(fā)病率逐步上升。由于對該腫瘤的合理治療離不開正確診斷，因此我們收集了26例患者進行回顧總結(jié)，分析其臨床內(nèi)鏡表現(xiàn)及病理特征，旨在加強對胃MALT淋巴瘤的認識，提高其臨床診斷確診率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2002-2012年在我院確診的MALT淋巴瘤26例。所有患者均無淺表淋巴結(jié)腫大，外周血象、胸片、肝脾B超或上腹部CT檢查均無異常，符合Dawson標準[1]。

1.2 方法分析全部病例的臨床資料、內(nèi)鏡表現(xiàn)及病理改變。胃黏膜活檢和手術(shù)切除之標本均用10%福爾馬林固定，常規(guī)包埋切片，經(jīng)HE及免疫組化染色。幽門螺桿菌檢測：①HE及石炭酸復紅染色，觀察組織中有無幽門螺桿菌(Hp)感染；②快速尿素酶試驗(購自安徽養(yǎng)和醫(yī)療器械設備有限公司)，兩種檢查中只要有一項陽性確定有Hp細菌感染。MALT淋巴瘤組織學分類按2008年WHO標準，結(jié)合病理學和免疫組化染色結(jié)果。免疫組化染色采用SP法，檢測了CD79a、CD45、CD5、CD20、CD10、CD45RO、Bcl-2、Ki-67等抗體(抗體及免疫組化試劑盒均為美國Maixim公司產(chǎn)品，購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司)。個別病例加做熒光原位雜交(FISH)檢查MALT1/API2融合基因(試劑盒購自金菩嘉醫(yī)療科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況男女比為1.6:1。平均發(fā)病年齡為59.3歲(40~76歲)?；颊叽蠖嗥鸩‰[襲，缺乏特異性癥狀。主要有腹痛腹脹、發(fā)熱、黑便、惡心嘔吐等消化不良癥狀。晚期臨床表現(xiàn)類似胃癌，體重減輕，癥狀主要是上腹部壓痛不適，部分患者上腹部觸及包塊。

2.2 內(nèi)鏡下表現(xiàn)胃MALT淋巴瘤病變主要在胃體和胃竇，胃體部13例(50%)，胃竇部5例(19.2%)，多部位者8例(30.8%)。內(nèi)鏡下病變形態(tài)多樣，有糜爛、潰瘍、浸潤、結(jié)節(jié)隆起等改變。糜爛潰瘍型13例 (50%)，潰瘍形態(tài)多呈不連續(xù)性，地圖狀分布，深淺不一，底多較平，苔污穢，可見陳舊性出血，觸之易出血；彌漫浸潤型9例(34.6%)，黏膜皺襞粗大或不規(guī)則，表面呈顆粒狀或結(jié)節(jié)樣不平，可有糜爛，組織脆，易出血，病變范圍廣，胃壁增厚但少僵硬，胃腔一般不形成狹窄；結(jié)節(jié)隆起型4例(15.4%)，表現(xiàn)為高低不平之腫物，表面有淺潰瘍或糜爛。彌漫浸潤型患者就診時病變多表淺，病變局限于黏膜固有層及黏膜下層，而糜爛潰瘍型特別是結(jié)節(jié)隆起型病變多深達肌層并累及胃旁淋巴結(jié)(圖1~圖6)。

圖1 結(jié)節(jié)隆起型；圖2潰瘍型；圖3浸潤型；圖4石炭酸復紅染色：胃小凹及黏膜中見大量幽門螺桿菌感染(HE×100);圖5組織病理學改變：單核細胞樣瘤細胞浸潤，并形成淋巴上皮病變(HE×100);圖6免疫組織化學：棕色區(qū)為瘤細胞細胞膜彌漫表達CD20(SP×100)

2.3 Hp感染情況26例MALT淋巴瘤中18例伴Hp感染，感染率為69.2%。

2.4 組織學及免疫組化表現(xiàn)多數(shù)病例瘤細胞小至中等大小，核圓形或稍不規(guī)則，核仁不明顯，胞質(zhì)豐富淡染，形態(tài)溫和。其他病例可見較多的轉(zhuǎn)化大細胞。其中1例可見免疫球蛋白集聚形成“印戒細胞”樣瘤細胞。所有病例均可見破壞性浸潤，表現(xiàn)為淋巴上皮病變、腺體被破壞。多數(shù)病例瘤細胞浸潤黏膜固有層及黏膜下層，有8例浸潤胃壁全層，5例累及胃旁淋巴結(jié)。全部病例的瘤細胞對CD20、CD79a、Bcl-2標記陽性，而CD10、CyclinD1及CD5標記陰性。瘤細胞有免疫球蛋白輕鏈限制性表達，未發(fā)生瘤細胞植入的殘存的濾泡表現(xiàn)為雙輕鏈陽性及高Ki-67指數(shù)。有1例HP陽性病例FISH檢查MALT1/API2融合基因結(jié)果陰性。

3 討論

MALT淋巴瘤男女發(fā)病比例差別不大，多發(fā)生在老年人。患者常有長期的非特異性癥狀，如腹痛、消化不良、惡心嘔吐，可伴有嘔血或黑便等。常規(guī)內(nèi)鏡在疾病的診斷中的作用至關重要，鏡下胃MALT淋巴瘤的形態(tài)差異很大，可以表現(xiàn)為糜爛、潰瘍、彌漫浸潤型及腫塊等改變，高度惡性者和胃癌的內(nèi)鏡表現(xiàn)難以通過肉眼區(qū)分。本組26病例中，內(nèi)鏡下診斷淋巴瘤或淋巴瘤待排有15例，內(nèi)鏡診斷與病理診斷的符合率為57.7%，其他病例多當作胃癌予以活檢，經(jīng)病理檢查得以確診。胃黏膜活檢過小、表淺及鉗夾組織擠壓變形都經(jīng)常造成病理學上的誤診和漏診。本組病例中有2例首次活檢標本病理學僅能診斷胃黏膜淋巴增生，通過重復活檢最終確診。同時工作中，腫瘤的實際大小與其在內(nèi)鏡下表現(xiàn)經(jīng)常不一致，在可識別區(qū)域的周圍看似正常的胃黏膜亦很可能存在淋巴瘤病變，因此內(nèi)鏡下在異常及周邊看似正常區(qū)域多部位多點取材、深鑿活檢及EMR活檢可提高本病的檢出率。

目前，研究已證實胃淋巴瘤多數(shù)病例與Hp長期感染相關[2]。Hussell等[3]研究提示，長期感染幽門螺桿菌的胃MALT淋巴瘤患者，其特異性T細胞被幽門螺桿菌抗原激活，進而導致腫瘤細胞持續(xù)性增生。大量研究也證實通過對這一群患者使用抗幽門螺桿菌治療，能夠誘導淋巴瘤的緩解[4-5]，因此部分早期淋巴瘤患者通過抗生素治療，可達到治愈效果，解除了放化療及手術(shù)的痛苦。本組病例幽門螺桿菌感染率為69.2%，低于國外文獻報道的90%感染率[6]，可能與病變較晚有關。胃黏膜從炎癥到淋巴組織增生，再到淋巴瘤乃至全身播散是個長期動態(tài)發(fā)展的過程，在此過程中幽門螺桿菌的檢出率逐步下降，提示幽門螺桿菌很可能在淋巴瘤的早期起作用。

組織病理學腫瘤細胞形態(tài)多樣，包括邊緣區(qū)細胞、單核細胞樣細胞、小淋巴細胞和散在的類似免疫母或中心母細胞的大細胞，部分病例細胞有漿細胞分化，可見核內(nèi)或胞質(zhì)內(nèi)PAS陽性的包涵體(Dutcher小體或Russell小體)。通常瘤細胞先在反應性淋巴濾泡周圍、邊緣區(qū)浸潤，并形成片狀融合區(qū)，近而向濾泡內(nèi)生長(濾泡植入)，導致濾泡破壞形成模糊的結(jié)節(jié)或彌漫性淋巴瘤浸潤。期間，淋巴瘤細胞浸潤附近腺體結(jié)構(gòu)，3個及3個以上的瘤細胞聚集，破壞腺上皮細胞導致其變形，伴上皮細胞嗜酸性變(淋巴上皮病變)。當轉(zhuǎn)化的大細胞增生呈實片狀時，說明MALT淋巴瘤腫瘤進展到彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，應診斷為DLBCL，伴發(fā)MALT淋巴瘤的存在[7]。MALT淋巴瘤尚無特異性標記，瘤細胞通常表達B細胞抗原，包括CD20、CD79a、BCL-2、IgM，而且有免疫球蛋白輕鏈限制性表達。CD21、CD23或CD35可幫助突出濾泡樹突細胞網(wǎng)，顯示有無濾泡植入。CD10、CyclinD1或CD5陰性分別可以用來鑒別濾泡淋巴瘤和套細胞淋巴瘤。通常，瘤組織中還有反應性T細胞散在分布。

染色體易位t(11；18)(q21；q21)是胃MALT淋巴瘤最最常見特異性染色體易位，其檢出率約為15%~ 30%。該易位導致11號染色體上的APl2基因與18號染色體上的MALTl基因融合，從而產(chǎn)生特異性融合蛋白[8]。研究中發(fā)現(xiàn)，t(11；18)(q21；q21)染色體易位賦予了瘤細胞生存優(yōu)勢而使其生長不再依賴由HP細菌介導的免疫刺激，導致此類病例對HP根除治療不反應[9]。

胃MALT淋巴瘤是惰性淋巴瘤，臨床病程長，發(fā)展緩慢，可長期局限在原發(fā)部位，僅后期才發(fā)生擴散?？褂拈T螺桿菌治療對腫瘤局限于黏膜層及黏膜下層的早期病例有很好的療效，能達到60%~100%的緩解率，但多年后可復發(fā)。抗幽門螺桿菌治療對腫瘤深部浸潤的病例及t(11；18)病例的治療效果不佳，應考慮予以放療。通過超聲內(nèi)鏡可準確判斷病變深度、確定分期，近而采用手術(shù)治療及輔助放療或化療，也可獲長期無瘤生存。有報道顯示利妥昔單抗也有很好的療效[10]。同時必須認識到腫瘤可能向高度惡性的DLBCL轉(zhuǎn)化，預后隨之變化。

綜上所述，常規(guī)內(nèi)鏡多點活檢(必要時需重復活檢)結(jié)合組織病理學、分子生物學檢查，有助于提高胃MALT淋巴瘤的診斷確診率。幽門螺桿菌檢測為早期胃MALT淋巴瘤的抗HP治療提供重要依據(jù)。超聲內(nèi)鏡有利于晚期高惡性MALT淋巴瘤的分期指導手術(shù)等綜合治療。

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Endoscopy and pathology of extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma.

LI Lang,XIAO Hai-bo,DAI Zheng-ping.Endoscopy Room,the First People's Hospital of Huaihua,Huaihua 418000,Hunan,CHINA

ObjectiveTo investigate the endoscopic and pathological features of extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue(MALT)lymphoma,and to improve its endoscopic diagnosis. MethodsThe endoscopic and pathological data of 26 cases of gastric MALT lymphoma confirmed pathologically from the 2000 to 2012 was retrospectively analyed.ResultsThe average age of the patients was 59.3 years old(in the range of 40~76),and the male to female ratio was 1.6:1.The patient's symptoms are non-specific,and epigastric discomfort is the most common manifestation.Lesions were found to involve gastric body in 13 cases,gastric antrum in 5 cases,and multi-sites in 8 cases.Endoscopic performance showed erosion ulcer in 13 cases,diffuse infiltration in 9 cases,nodules uplift in 4 cases.Of the 26 patients,18 were found with Helicobacter pylori(Hp)infection(69.2%). ConclusionGastric MALT lymphoma mostly occur in old men,with non-specific symptoms and many lesions, which exhibit great difference in morphology.Conventional endoscopic deep chisel biopsy combined with tissue pathology and molecular biology check help to improve the diagnosis of gastric MALT lymphoma.

Lymphoma;Mucosa-associated lymphoid tissue;Endoscopy;Pathology;Helicobacter pylori

R730.263

A

1003—6350（2013）16—2470—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.16.1022

2013-03-07)

李浪。E-mail：xiaohaibo_love@163.com