楊滿，劉進，侯靜，曹靈，樊均明

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州646000)

·循證醫(yī)學·

不同水化療法預防造影劑腎病的Meta分析

楊滿，劉進，侯靜，曹靈，樊均明

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州646000)

目的進一步Meta分析評估不同水化療法對造影劑腎病(CIN)的預防作用。方法系統(tǒng)檢索PUBMED、Ovid以及Cochrane圖書館的臨床試驗注冊中心以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫中關于不同水化療法預防CIN的臨床隨機對照試驗。運用Jadad評分標準對納入文獻進行方法學質(zhì)量評價。以CIN發(fā)生的相對危險度作為效應尺度。采用RevMan 5.0和Stata 11.0軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入10項RCT研究。根據(jù)Japad評分，各研究均為高質(zhì)量研究。Meta分析結(jié)果顯示，與生理鹽水相比，碳酸氫鈉可能有助于降低CIN的發(fā)生風險，但亞組分析結(jié)果不一致，提示研究結(jié)果欠穩(wěn)定；與單純生理鹽水相比，碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水在降低CIN的發(fā)生風險方面沒有明顯優(yōu)勢。結(jié)論無論是碳酸氫鈉還是碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水，目前尚無證據(jù)表明它們優(yōu)于生理鹽水對于CIN的預防。

碳酸氫鈉；生理鹽水；水化療法；造影劑腎病；Meta分析

造影劑腎病(Contrast-induced nephropathy，CIN)是急性腎損傷的常見原因，是導致醫(yī)源性急性腎損傷的主要原因之一。造影劑腎病的發(fā)生增加患者的死亡風險，延長住院時間，增加治療費用。若患者本身存在腎臟基礎疾病，造影劑腎病可能使原有腎臟疾病急劇惡化[1]。而目前隨著接受造影檢查和介入手術的患者逐漸增加，造影劑腎病的發(fā)生比例也有逐漸增加的趨勢，增加患者的治療難度和經(jīng)濟負擔。因此，造影劑腎病逐漸引起更多臨床醫(yī)生的關注。

造影劑腎病的主要發(fā)生機制包括造影劑引起腎血管收縮導致腎髓質(zhì)缺血、對腎小管的直接毒性作用以及誘導氧化應激引起腎臟固有細胞的損傷等[1]。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，有相當部分的造影劑腎病是可能得到預防的。在接受造影劑處理前后，水化療法通過增加腎血流量，可能有助于改善腎血管收縮、減輕造影劑對腎小管的毒性和緩解氧化應激造成的細胞損傷，從而有利于預防造影劑腎病的發(fā)生[2]。

目前的水化療法主要包括碳酸氫鈉水化、生理鹽水水化以及碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水水化三種不同的治療方案。以前的相關研究報道和Meta分析對于不同的水化療法預防造影劑腎病的研究結(jié)論不一致。部分研究結(jié)果提示碳酸氫鈉優(yōu)于生理鹽水預防造影劑腎??；但也有研究報道兩者對于預防造影劑腎病沒有差異。相關Meta分析的分析結(jié)論也相互矛盾。因此，隨著近期相關的臨床隨機對照研究的發(fā)表，有必要進行更新的Meta分析以進一步評估不同的水化療法對于造影劑腎病的預防效果。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準研究設計：臨床隨機對照試驗(RCT)，語種限中英文。研究對象：接受造影檢查或介入手術的患者，年齡不限。干預措施：在造影檢查或介入手術前后，接受碳酸氫鈉水化、生理鹽水水化或者碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水水化三種不同的治療方案。排除標準：①在水化治療的同時，接受口服N-乙酰半胱氨酸(NAC)等可能對造影劑腎病造成影響的其他治療措施。②水化治療采用快速靜脈推注，而沒有2個以上的臨床同質(zhì)性研究。③無法獲取文獻全文，因而無法評價其研究質(zhì)量。結(jié)局指標：造影劑腎病發(fā)生的相對危險度。

1.2 檢索策略英文關鍵詞包括“sodium chloride”O(jiān)R“saline”、“bicarbonate”、“contrast-induced nephropathy”等，檢索PUBMED、OVID以及Cochrane臨床對照試驗注冊數(shù)據(jù)庫。中文關鍵詞包括“生理鹽水”或“氯化鈉”、“碳酸氫鈉”、“造影劑腎病”等，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)以及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間均從建庫截至2012年5月。

對PUBMED數(shù)據(jù)庫的檢索策略為：("Sodium Chloride"[Mesh Terms]OR"Sodium Chloride"OR "saline")AND("Carbonates"[Mesh Terms]OR"Bicarbonates"[Mesh Terms]OR"carbonate*"OR"Bicarbonate")AND("contrast induced nephropathy"OR"contrast-induced nephropathy"OR("contrast"AND(renal OR kidney OR tubular)AND(injury OR nephropathy) AND"randomized controlled trial"[Publication Type]

1.3 資料提取由兩名評價員按照研究的納入和排除標準分別獨立選取試驗并提取研究資料，如果不一致則通過討論協(xié)商解決。經(jīng)閱讀全文后進行詳細研究資料的提取，具體包括：樣本的入選標準以及樣本量、隨機化和分組的具體方法、研究對象的基線資料、造影劑腎病的定義、使用造影劑的種類、水化療法的具體方案、隨訪時間、造影劑腎病的發(fā)生病例數(shù)、病例失訪情況以及失訪原因。如原文中報道為造影劑腎病的發(fā)生率、比值比或相對危險度，則將其換算為造影劑腎病的發(fā)生病例數(shù)。

1.4 文獻質(zhì)量評價對于初檢出的文獻，采用改良后的Jadad評分量表進行文獻質(zhì)量評價[3]，具體包括幾個方面：①隨機序列的產(chǎn)生是否恰當；②隨機過程是否隱藏；③是否采用盲法；④對退出或失訪的報道，包括失訪人數(shù)和原因。Jadad評分1～3分為低質(zhì)量研究；4～7分為高質(zhì)量研究，納入最后的Meta分析。

1.5 資料分析以相對危險度(Relative risk，RR)作為效應尺度，采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。首先利用卡方檢驗進行異質(zhì)性檢驗(檢驗水準為α=0.05)。若各研究間無明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析；若各研究間存在明顯的統(tǒng)計學異質(zhì)性但無明顯臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并分析。

利用RevMan 5.0軟件采用漏斗圖法、利用Stata 11.0軟件采用Begg秩相關法以及Egger回歸法，判斷納入文獻是否存在明顯發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初篩出91篇文獻，剔除重復文獻以及不符合納入標準的文獻后，最終納入10項RCT研究[4-13]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻基本情況及文獻質(zhì)量評價納入文獻的基本情況及文獻質(zhì)量評價見表1。最終納入10篇文獻的研究設計均為臨床隨機對照試驗。其中有6項研究使用了低滲性造影劑；4項研究使用了等滲性造影劑。8項研究(共計納入1 417例患者)比較碳酸氫鈉(SB)與生理鹽水(NS)對造影劑腎病的預防效果；2項研究(共計納入420例患者)比較碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水(SB+NS)與單純生理鹽水(NS)對造影劑腎病的預防效果。各研究的Japad評分為4～7分，提示均為高質(zhì)量研究，可以納入最后的Meta分析。

表1 納入文獻基本情況及文獻質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 療效評價

2.3.1.1 SB versus NS的預防效果比較納入最終分析的10項RCT研究中，其中8項研究比較了SB versus NS對造影劑腎病的預防效果，各試驗間存在異質(zhì)性(I2=57%，P=0.02)，采用隨機效應模型的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水比較，碳酸氫鈉可降低CIN的發(fā)生風險(RR 0.54，95%CI 0.33～0.88，P=0.01)。但由于各試驗間存在一定程度的臨床異質(zhì)性，實際上不宜籠統(tǒng)的進行Meta分析，需要進一步做亞組分析以減少各試驗間的臨床異質(zhì)性程度。

根據(jù)基線腎功能情況進一步做亞組分析。基線血肌酐水平＞1.2 mg/dl(共計3項研究，納入424例患者)以及eGFR＜60 ml/(min·1.73 m2)(共計2項研究，納入382例患者)的患者，各試驗間存在一定程度的異質(zhì)性，但無明顯臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，碳酸氫鈉與生理鹽水在預防CIN的發(fā)生風險方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見圖2。

圖2 碳酸氫鈉與生理鹽水預防造影劑腎病的療效

根據(jù)造影劑使用情況進一步做亞組分析。因各試驗間存在一定程度的異質(zhì)性，但無明顯臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。對于使用等滲性造影劑(共計4項研究，納入740例患者)的患者，碳酸氫鈉與生理鹽水在預防CIN的發(fā)生風險方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；對于使用低滲性造影劑(共計4項研究，納入677例患者)的患者，與生理鹽水比較，碳酸氫鈉可能有助于預防CIN的發(fā)生但統(tǒng)計學差異不顯著(RR 0.37，95%CI 0.14～0.98，P=0.05)，見圖3。

2.3.1.2 SB＋NS versus NS的預防效果比較納入最終分析的10項RCT研究中，其中2項研究比較了SB＋NS versus NS對造影劑腎病的預防效果。各試驗間有異質(zhì)性(I2=77%，P=0.04)，但無明顯臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純生理鹽水比較，碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水在降低CIN的發(fā)生風險方面沒有明顯差別(RR 0.54，95%CI 0.09～3.32，P=0.51)，見圖4。

2.3.2 發(fā)表偏倚分析對最終納入的8項比較SB versus NS預防效果的RCT研究進行發(fā)表偏倚分析。漏斗圖基本對稱。進一步通過Begg秩相關法以及Egger回歸法做定性分析。Begg秩相關法所得P＝0.386；Egger回歸法所得P＝0.174，均為P＞0.05，提示無發(fā)表偏倚，見圖5。

圖3 亞組分析等滲性造影劑組與低滲造影劑性組碳酸氫鈉與生理鹽水預防造影劑腎病的療效比較

圖4 碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水與單純生理鹽水預防造影劑腎病的療效比較

圖5 Begg秩相關法以及Egger回歸法分析發(fā)表偏倚

對最終納入的2項比較SB＋NS versus NS預防效果的RCT研究進行發(fā)表偏倚分析。漏斗圖基本對稱，提示無發(fā)表偏倚，圖略。

3 討論

本次Meta分析共納入10項RCT研究，包括1 837例患者。其中共計納入1 417例患者的8項研究，比較碳酸氫鈉與生理鹽水對造影劑腎病的預防效果；共計納入420例患者的2項研究，比較碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水與單純生理鹽水對造影劑腎病的預防效果。Meta分析結(jié)果提示，與生理鹽水相比，碳酸氫鈉可能有助于降低CIN的發(fā)生風險，但亞組分析結(jié)果不一致，提示研究結(jié)果欠穩(wěn)定；與單純生理鹽水相比，碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水在降低CIN的發(fā)生風險方面沒有明顯優(yōu)勢，但研究的總體樣本量偏小。

對于水化療法預防造影劑腎病的效果評價，以前有過類似的Meta分析。Meier等[14]以及Brar等[15]均對碳酸氫鈉(SB)水化療法預防造影劑腎病的效果做過meta分析或系統(tǒng)評價。但兩篇文章均將會議交流摘要納入了最終分析。由于我們無法獲取相關會議交流摘要的詳細試驗方案及試驗數(shù)據(jù)，因而無法評價該試驗研究質(zhì)量的高低，因此在我們的本次研究中將會議交流摘要排除在了最后的meta分析之外。同時，Meier等[14]以及Brar等[15]均將水化治療的同時口服N-乙酰半胱氨酸(NAC)的RCT研究納入了最終分析。由于有文獻報道NAC對造影劑腎病沒有預防效果，但也有文獻報道NAC對造影劑腎病具有保護作用。因此，在水化治療的同時口服NAC可能會對水化治療的效果產(chǎn)生影響；二者之間可能產(chǎn)生協(xié)同或者拮抗效應，因而可能掩蓋水化治療的真實效應。因此，在我們的本次研究中將該類RCT研究排除在了最終的Meta分析之外。我們將會議交流摘要以及混雜有其他治療措施的RCT研究均作為本次研究的排除標準，其目的是保證最后納入的RCT研究均具有較高質(zhì)量，從而保證最終分析結(jié)論的可靠性。Meta分析的宗旨即為提取高質(zhì)量的文獻進行薈萃分析。如果將低質(zhì)量的臨床試驗研究也納入最終分析，其薈萃分析的意義將會大打折扣。

與Meier等[14]以及Brar等[15]的研究相比，我們本次研究將碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水(SB+NS)水化治療的RCT研究也納入了最終分析，拓寬了本次Meta分析的內(nèi)容[6，12]。同時，我們本次研究將近三年來最新的高質(zhì)量RCT研究也納入了最終分析，使得Meta分析的結(jié)論得以及時更新[6，9-10]。與Meier等[14]的分析結(jié)論一致，我們本次研究的匯總分析提示，碳酸氫鈉可能優(yōu)于生理鹽水對CIN的預防效果。但由于各試驗間存在一定程度的臨床異質(zhì)性，實際上不宜籠統(tǒng)的進行Meta分析，需要進一步做亞組分析以進一步明確碳酸氫鈉水化治療的真實效應。對于基線血肌酐水平＞1.2 mg/dl以及eGFR＜60 ml/(min·1.73 m2)的患者，碳酸氫鈉與生理鹽水在預防造影劑腎病的發(fā)生風險方面差異無統(tǒng)計學意義。并且，與Meier等[14]的亞組分析結(jié)論一致，我們發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉對于使用等滲造影劑的患者，其預防效果與生理鹽水相比沒有明顯優(yōu)勢。對于使用低滲造影劑的患者，Meta分析結(jié)果提示碳酸氫鈉可能有助于預防造影劑腎病的發(fā)生但統(tǒng)計學差異不顯著(P=0.05)，尚需進一步擴大樣本量驗證其效應。由于各試驗間存在明顯的臨床異質(zhì)性，Brar等[15]沒有進行Meta分析而僅僅做了系統(tǒng)評價。根據(jù)3個大樣本、臨床同質(zhì)性較好的RCT研究的試驗結(jié)論，Brar等[15]認為沒有證據(jù)表明碳酸氫鈉優(yōu)于生理鹽水對造影劑腎病的預防效果；通過樣本量的公式計算，要達到明顯的統(tǒng)計學差異，研究的總體樣本量至少需要9918例患者[15]。同時，Brar等[15]通過漏斗圖法發(fā)現(xiàn)納入分析的文獻存在明顯的發(fā)表偏倚。但我們本次研究納入最終分析的文獻，無論是漏斗圖法還是Begg秩相關法以及Egger回歸法，均提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

但本次Meta分析也存在一定的局限性。首先，各試驗中納入研究的患者基本均為冠脈造影或者冠脈介入的患者，而接受其他造影檢查或者治療的患者很少被納入研究，本次meta分析的結(jié)論是否能擴展到這部分人群中，有待進一步研究證實。其次，各試驗對于造影劑腎病的定義不完全相同，造影劑腎病的發(fā)生時間從接受造影檢查或者治療后2～5 d不等，造成在統(tǒng)計造影劑腎病的發(fā)生率時存在一定程度的偏倚。最后，糖尿病患者尤其是存在腎功損害的糖尿病患者是造影劑腎病的高發(fā)人群。但大部分試驗中對于納入糖尿病患者的病例數(shù)及其造影劑腎病的發(fā)生情況未能單獨統(tǒng)計，因而水化治療對于這部分患者的預防效果尚不清楚。

總之，我們本次Meta分析的結(jié)果提示，無論是碳酸氫鈉還是碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水，目前尚無證據(jù)表明它們優(yōu)于生理鹽水對于造影劑腎病的預防。但由于納入研究存在臨床異質(zhì)性以及研究總體樣本量偏小，因此尚需大樣本、多中心、各試驗之間臨床同質(zhì)性較好的更多臨床隨機對照實驗進一步驗證不同水化療法對CIN的預防效果。

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Meta-analysis of different hydration regimes for the prevention of contrast-induced nephropathy.

YANG Man, LIU Jin,HOU Jing,CAO Ling,FAN Jun-ming.Department of Nephrology,the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect of different hydration regimes for the prevention of contrast-induced nephropathy(CIN)through Meta-analysis.MethodsWe searched PubMed(1951 to June 2012),Ovid(1966 to June 2012)and the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL—The Cochrane Library issue 5, 2012),as well as Chinese literature database such as CNKI,VIP,Wanfang for randomized controlled trials(RCTs) comparing different hydration regimes for the prevention of CIN.The Jadad score was used to assess the methodological quality of these clinical trials.RevMan 5.0 and Stata 11.0 were used for meta-analysis.ResultsA total of 10 trials including 1,837 subjects were included.According to the Jadad score,all the trials were high-quality studies.When pooled,compared with normal saline(NS),sodium bicarbonate(SB)may decrease the rate of CIN.However,the results of subgroup analysis were discordant.Moreover,SB combined with NS had no advantage over NS for the prevention of CIN.ConclusionAccording to the current data,neither SB nor SB combined with NS had a significant advantage for the prevention of CIN.

Sodium bicarbonate;Normal saline;Hydration regime;Contrast-induced nephropathy;Meta-analysis

R692

A

1003—6350（2013）03—0446—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.03.0194

2012-08-14)

四川省科技廳科技支撐計劃項目(編號：2007FGY012)

樊均明。E-mail：junmingfan@163.com