2-正丁基-5-甲?；溥虻暮铣?/h1>
2013-07-01 19:54:14鵬宋鐵兵李士峰王浩楊
中國醫(yī)藥指南 2013年11期
王 鵬宋鐵兵李士峰王 浩楊 姣
（1 佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007；2 大慶油田總醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 大慶 163000）
2-正丁基-5-甲酰基咪唑的合成
王 鵬1宋鐵兵2李士峰2王 浩2楊 姣2
（1 佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007；2 大慶油田總醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 大慶 163000）
以2-正丁基-1H-咪唑-4-酮（2）為原料，經(jīng)過雙（三氯甲基）碳酸酯（3）氯化甲酰化，再經(jīng)Raney-Ni催化氫化得2-正丁基-5-甲?；溥颍?）。用正交試驗(yàn)確定了最佳合成工藝：n（2）：n（3）=1.0:1.2，DMF=30%，反應(yīng)溫度=100℃，反應(yīng)時(shí)間=6h，收率在76%以上。目標(biāo)化合物用MS和1H NMR表征。
2-正丁基-5-甲?；溥颍还腆w光氣；合成；中間體
依普沙坦（Eprosartan）是由史克必成公司開發(fā)，于1998年和2000年分別在德國和英國上市的新型抗高血壓藥，商品名為Teveten。依普沙坦為選擇性AT1受體拮抗劑，通過選擇性地阻斷AT1受體，松弛血管平滑肌，使血管舒張，排鈉利水，較少血容量，從而產(chǎn)生降壓作用[1]。
2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）是合成依普沙坦的重要中間體之一，近年來相關(guān)報(bào)道較多，但大多步驟繁瑣，條件苛刻，且反應(yīng)試劑毒性較大（如POCl3，SOCl2）[2-7]。本文采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，探討了以雙（三氯甲基）碳酸酯（3）作為甲?；噭┑木G色合成工藝（圖1），確定了最佳反應(yīng)條件，本法的系統(tǒng)合成研究未見報(bào)道。
圖1 synthetic route of target compound
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 儀器與試劑
YRT-3型熔點(diǎn)測(cè)定儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；Agilent 1100型高效液相色譜儀；Shimadzu GCMS-QP505A型質(zhì)譜儀；德國Bruker A-vance 400NMR型核磁共振儀（CDCl3溶劑）。
所用試劑均為分析純。
1.2 2-正丁基-5-甲?；溥颍?）的合成
在裝有冷凝管、攪拌器、溫度計(jì)的500mL四頸瓶中加入計(jì)量好的2-正丁基-1H-咪唑-4-酮（2）、DMF、雙（三氯甲基）碳酸酯（3），加入50mL甲苯，攪拌溶解30min后加熱升溫至某一溫度，反應(yīng)完畢后加水20mL攪拌水解20min，靜置后分區(qū)水層，水層用20mL甲苯萃取，合并甲苯層并用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，制得淡黃色固體粗品4，mp 93～94℃（文獻(xiàn)[7]：mp93～94℃），將4溶于甲醇（300mL）中，攪拌下加入計(jì)量好的醋酸鉀（5.0g，50mmol）、新制Raney-Ni 7.0g，于室溫下通氫反應(yīng)20h。過濾，濃縮濾液，加水（100mL），用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水（100mL ×3）洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮溶液，經(jīng)乙酸乙酯-石油醚（體積比2∶1）重結(jié)晶得化合物2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）。mp111.4～112.6℃（文獻(xiàn)[7]111.5～112.9℃）。ESI-MS m/z 151[M-H]-。1H-NMR（400MHz，DMSO-d6） δ：0.87（t，3H）、1.27（m，2H）、1.62（m，2H）、2.61（t-2H）、7.90（s，1H） 、9.62（s，1H）、12.53（s，1H）。
2 結(jié)果與討論
2.1 合成2-正丁基-5-甲?；溥虻挠绊懸蛩?/p>
根據(jù)初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果，采取四因素三水平（L934）進(jìn)行正交試驗(yàn)，將n（2）：n（3）（A），DMF的用量（以反應(yīng)物總質(zhì)量計(jì)）（B），反應(yīng)溫度（C），反應(yīng)時(shí)間（D）設(shè)為考察因素，按上述反應(yīng)步驟操作，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。根據(jù)表1中極差R的大小，各因素影響的主次順序?yàn)锳＞D＞C＞B。最佳反應(yīng)條件為A2B2C2D3，即n（2）：n（3）=1.0∶1.2，DMF=30%，反應(yīng)溫度=100℃，反應(yīng)時(shí)間=6h，收率在76%以上。
表1 合成2-正丁基-5-甲?；溥虻挠绊懸蛩?/p>
2.2 正交試驗(yàn)結(jié)果的驗(yàn)證
為驗(yàn)證正交試驗(yàn)的結(jié)果，按A2B2C2D3進(jìn)行了2次重復(fù)試驗(yàn)（2-正丁基-1H-咪唑-4-酮 14.1g），分別得到2-正丁基-5-甲?；溥颍?）11.6g、11.5g和11.7g，收率分別為76.1%、75.7%和76.9%。
[1] Wittenberger SJ,Tasker A,Sorensen BK,et al.2-Butyl-4-iodoimidazole-5-carboxa-ldehyde:A versatile intermediate for the synthesis of functionalized imidazloes[J].Synth Commun, 1993,23(22):3231-3248.
[2] Shi YJ,Frey LF,Tschaen DM,et al.A practical synthesis of 2-buty-4(5)-chloro-5(4)- hydrox-ymethyl-1H-imidazole[J].Synth Commun, 1993,23(18):2623-2630.
[3] Shilocrat SC,Mokhallalati MK,Pridgen LN,et al.A new regiosele-ctive synthesis of 1,2,5-trisubstitued1H-imidazoles and its application to the developmentof eprosartan[J].J Org Cjem1997,62(24): 8449-8454.
[4] Griffths GJ,Hauck MB,Imwinkelried R,et al.Novel synthesis of 2-buty-5-chloro-3H- imidazole-4-carbaldehyde: a key intermediate for the synthesis of the angiotensionⅡantagonist losartan[J].J Org Chen,1999,64(22):8084-8089.
[5] Rajnikantvyas J.Preparation of 20substitued 4-chloro-5-formylimidazole and 5-formylimidazole[P].WO,110037A2.2006-10-19.
[6] Srinvas K,Ramesh S,Pardhasaradhi M,et al.A rapid and efficient synthesis of 2-buty-5-chloro-3H-imidazole-4-carboxaldehyde[J]. Synthesis,2004,46(4):506-508.
[7] 嚴(yán)青松,陳玉彬.2-正丁基-5-甲?；溥虻暮铣蒣J].中國藥物化學(xué)雜志,2008,18(2):123-125.
R914
B
1671-8194（2013）11-0070-02
猜你喜歡
美阿沙坦鉀能降尿酸嗎家庭醫(yī)藥(2023年9期)2023-09-16 22:55:54 坎地沙坦改善血管緊張素Ⅱ?qū)е碌膬?nèi)皮損傷的機(jī)制研究現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)(2022年10期)2022-12-08 05:48:40 漲瘋了！碘漲50%，三氯漲超30%，溶劑漲超250%……消毒劑要漲價(jià)了當(dāng)代水產(chǎn)(2021年10期)2022-01-12 06:20:40 歐盟食品安全局：三氯蔗糖無致癌風(fēng)險(xiǎn)食品與機(jī)械(2017年5期)2017-07-05 13:24:36 N-月桂?；劝彼猁}性能的pH依賴性中國洗滌用品工業(yè)(2017年2期)2017-04-16 05:07:45 三氯生對(duì)4種水生生物的急性毒性研究環(huán)境科技(2016年4期)2016-11-08 12:18:58 2-氯-4-甲?；祀娴暮铣裳芯?/a>當(dāng)代化工研究(2016年2期)2016-03-20 16:21:23 N-脂肪?；被猁}的合成、性能及應(yīng)用中國洗滌用品工業(yè)(2016年2期)2016-02-28 19:03:17 新型聯(lián)苯四氮唑沙坦類化合物的合成合成化學(xué)(2015年2期)2016-01-17 09:03:13 坎地沙坦對(duì)擴(kuò)張性心肌病患者血清和肽素的影響中國當(dāng)代醫(yī)藥(2015年26期)2015-03-01 02:07:05
王 鵬宋鐵兵李士峰王 浩楊 姣
（1 佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007；2 大慶油田總醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 大慶 163000）
2-正丁基-5-甲酰基咪唑的合成
王 鵬1宋鐵兵2李士峰2王 浩2楊 姣2
（1 佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007；2 大慶油田總醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 大慶 163000）
以2-正丁基-1H-咪唑-4-酮（2）為原料，經(jīng)過雙（三氯甲基）碳酸酯（3）氯化甲酰化，再經(jīng)Raney-Ni催化氫化得2-正丁基-5-甲?；溥颍?）。用正交試驗(yàn)確定了最佳合成工藝：n（2）：n（3）=1.0:1.2，DMF=30%，反應(yīng)溫度=100℃，反應(yīng)時(shí)間=6h，收率在76%以上。目標(biāo)化合物用MS和1H NMR表征。
2-正丁基-5-甲?；溥颍还腆w光氣；合成；中間體
依普沙坦（Eprosartan）是由史克必成公司開發(fā)，于1998年和2000年分別在德國和英國上市的新型抗高血壓藥，商品名為Teveten。依普沙坦為選擇性AT1受體拮抗劑，通過選擇性地阻斷AT1受體，松弛血管平滑肌，使血管舒張，排鈉利水，較少血容量，從而產(chǎn)生降壓作用[1]。
2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）是合成依普沙坦的重要中間體之一，近年來相關(guān)報(bào)道較多，但大多步驟繁瑣，條件苛刻，且反應(yīng)試劑毒性較大（如POCl3，SOCl2）[2-7]。本文采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，探討了以雙（三氯甲基）碳酸酯（3）作為甲?；噭┑木G色合成工藝（圖1），確定了最佳反應(yīng)條件，本法的系統(tǒng)合成研究未見報(bào)道。
圖1 synthetic route of target compound
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 儀器與試劑
YRT-3型熔點(diǎn)測(cè)定儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；Agilent 1100型高效液相色譜儀；Shimadzu GCMS-QP505A型質(zhì)譜儀；德國Bruker A-vance 400NMR型核磁共振儀（CDCl3溶劑）。
所用試劑均為分析純。
1.2 2-正丁基-5-甲?；溥颍?）的合成
在裝有冷凝管、攪拌器、溫度計(jì)的500mL四頸瓶中加入計(jì)量好的2-正丁基-1H-咪唑-4-酮（2）、DMF、雙（三氯甲基）碳酸酯（3），加入50mL甲苯，攪拌溶解30min后加熱升溫至某一溫度，反應(yīng)完畢后加水20mL攪拌水解20min，靜置后分區(qū)水層，水層用20mL甲苯萃取，合并甲苯層并用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，制得淡黃色固體粗品4，mp 93～94℃（文獻(xiàn)[7]：mp93～94℃），將4溶于甲醇（300mL）中，攪拌下加入計(jì)量好的醋酸鉀（5.0g，50mmol）、新制Raney-Ni 7.0g，于室溫下通氫反應(yīng)20h。過濾，濃縮濾液，加水（100mL），用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水（100mL ×3）洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮溶液，經(jīng)乙酸乙酯-石油醚（體積比2∶1）重結(jié)晶得化合物2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）。mp111.4～112.6℃（文獻(xiàn)[7]111.5～112.9℃）。ESI-MS m/z 151[M-H]-。1H-NMR（400MHz，DMSO-d6） δ：0.87（t，3H）、1.27（m，2H）、1.62（m，2H）、2.61（t-2H）、7.90（s，1H） 、9.62（s，1H）、12.53（s，1H）。
2 結(jié)果與討論
2.1 合成2-正丁基-5-甲?；溥虻挠绊懸蛩?/p>
根據(jù)初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果，采取四因素三水平（L934）進(jìn)行正交試驗(yàn)，將n（2）：n（3）（A），DMF的用量（以反應(yīng)物總質(zhì)量計(jì)）（B），反應(yīng)溫度（C），反應(yīng)時(shí)間（D）設(shè)為考察因素，按上述反應(yīng)步驟操作，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。根據(jù)表1中極差R的大小，各因素影響的主次順序?yàn)锳＞D＞C＞B。最佳反應(yīng)條件為A2B2C2D3，即n（2）：n（3）=1.0∶1.2，DMF=30%，反應(yīng)溫度=100℃，反應(yīng)時(shí)間=6h，收率在76%以上。
表1 合成2-正丁基-5-甲?；溥虻挠绊懸蛩?/p>
2.2 正交試驗(yàn)結(jié)果的驗(yàn)證
為驗(yàn)證正交試驗(yàn)的結(jié)果，按A2B2C2D3進(jìn)行了2次重復(fù)試驗(yàn)（2-正丁基-1H-咪唑-4-酮 14.1g），分別得到2-正丁基-5-甲?；溥颍?）11.6g、11.5g和11.7g，收率分別為76.1%、75.7%和76.9%。
[1] Wittenberger SJ,Tasker A,Sorensen BK,et al.2-Butyl-4-iodoimidazole-5-carboxa-ldehyde:A versatile intermediate for the synthesis of functionalized imidazloes[J].Synth Commun, 1993,23(22):3231-3248.
[2] Shi YJ,Frey LF,Tschaen DM,et al.A practical synthesis of 2-buty-4(5)-chloro-5(4)- hydrox-ymethyl-1H-imidazole[J].Synth Commun, 1993,23(18):2623-2630.
[3] Shilocrat SC,Mokhallalati MK,Pridgen LN,et al.A new regiosele-ctive synthesis of 1,2,5-trisubstitued1H-imidazoles and its application to the developmentof eprosartan[J].J Org Cjem1997,62(24): 8449-8454.
[4] Griffths GJ,Hauck MB,Imwinkelried R,et al.Novel synthesis of 2-buty-5-chloro-3H- imidazole-4-carbaldehyde: a key intermediate for the synthesis of the angiotensionⅡantagonist losartan[J].J Org Chen,1999,64(22):8084-8089.
[5] Rajnikantvyas J.Preparation of 20substitued 4-chloro-5-formylimidazole and 5-formylimidazole[P].WO,110037A2.2006-10-19.
[6] Srinvas K,Ramesh S,Pardhasaradhi M,et al.A rapid and efficient synthesis of 2-buty-5-chloro-3H-imidazole-4-carboxaldehyde[J]. Synthesis,2004,46(4):506-508.
[7] 嚴(yán)青松,陳玉彬.2-正丁基-5-甲?；溥虻暮铣蒣J].中國藥物化學(xué)雜志,2008,18(2):123-125.
R914
B
1671-8194（2013）11-0070-02
猜你喜歡
家庭醫(yī)藥(2023年9期)2023-09-16 22:55:54
現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)(2022年10期)2022-12-08 05:48:40
當(dāng)代水產(chǎn)(2021年10期)2022-01-12 06:20:40
食品與機(jī)械(2017年5期)2017-07-05 13:24:36
中國洗滌用品工業(yè)(2017年2期)2017-04-16 05:07:45
環(huán)境科技(2016年4期)2016-11-08 12:18:58
當(dāng)代化工研究(2016年2期)2016-03-20 16:21:23
中國洗滌用品工業(yè)(2016年2期)2016-02-28 19:03:17
合成化學(xué)(2015年2期)2016-01-17 09:03:13
中國當(dāng)代醫(yī)藥(2015年26期)2015-03-01 02:07:05
