徐國斌，易廣新，熊斌，魯植艷，龍清云，卓德強，胡金香，劉駿方

對于具備手術(shù)適應(yīng)證的原發(fā)性肝癌患者，外科切除腫瘤仍然是目前最為有效的治療手段，但術(shù)后高達60%～70%的復(fù)發(fā)率嚴重影響手術(shù)療效和患者生存期［1］。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌的姑息性治療，可以在一定程度上延緩腫瘤進展，提高帶瘤生存質(zhì)量。本研究旨在探討TACE對肝癌術(shù)后早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療效果。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2008年7月—2011年6月在我院接受TACE治療的原發(fā)性肝癌外科（肝段或肝葉切除）術(shù)后6個月內(nèi)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者36例，患者不具備再切除條件或拒絕手術(shù)。其中男29例，女7例；年齡22～73歲。肝癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移診斷標準為CT或MR檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)新病灶，或DSA出現(xiàn)典型腫瘤血管及染色結(jié)節(jié)，伴或不伴甲胎蛋白（AFP）＞200μg/L。外科術(shù)前影像學(xué)提示巨塊型19例（9例伴同肝葉子灶）、結(jié)節(jié)型17例（2例同肝葉多個結(jié)節(jié)）；8例合并門脈二級以上分支瘤栓。術(shù)后病理顯示肝細胞肝癌34例，1例混合型，1例為膽管細胞型。36例中31例為中低度分化，20例發(fā)現(xiàn)鏡下癌栓。術(shù)前AFP異常29例，復(fù)發(fā)時27例出現(xiàn)再次升高，＞400μg/L 21例。介入術(shù)前肝功能Child-Pugh分級A級29例，B級7例。根據(jù)CT和（或）DSA表現(xiàn)將患者分為切緣局部復(fù)發(fā)或肝內(nèi)單發(fā)病灶組（A組）和肝內(nèi)多發(fā)病灶組（B組）。

1.2 方法

1.2.1 介入治療方法患者簽署介入治療知情同意書。應(yīng)用設(shè)備為PHILIPS V 5000或西門子Artis Z Ceiling血管造影機。常規(guī)行腹腔干動脈造影并延時至門脈期，然后盡量利用微導(dǎo)管超選入肝固有動脈或肝左右支動脈內(nèi)造影。對于肝動脈可能有腸系膜上動脈起源者增加腸系膜上動脈造影。先灌注化療藥物，常用順鉑40～100 mg、氟尿嘧啶250～1 000 mg，喜素20～30 mg，任用兩種，然后以表阿霉素20～40 mg溶入超液態(tài)碘油5～25 ml乳劑栓塞腫瘤血管。如合并明顯動靜脈瘺應(yīng)先以明膠海綿或PVA微粒封堵瘺口后再進行以上治療。對于局部復(fù)發(fā)/單發(fā)病灶盡量將腫瘤血管完全栓塞至碘油明顯沉積；對于肝內(nèi)多發(fā)或彌漫性病灶結(jié)合肝功能和門脈情況適量栓塞。常規(guī)6～8周復(fù)查CT和AFP，根據(jù)腫瘤變化情況決定是否再次治療。

1.2.2 觀察內(nèi)容比較A、B兩組外科術(shù)前病灶及術(shù)后病理特點；以改良RECIST標準［2］評估患者治療6個月時反應(yīng)，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）4種，CR+PR+SD為腫瘤客觀有效；計算12個月內(nèi)TACE次數(shù)及患者生存率。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用兩組方差分析和t檢驗、Fisher精確概率法對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者術(shù)后復(fù)發(fā)時間為2周～6個月（平均4.5個月）。A、B兩組術(shù)前病灶及術(shù)后病理特點比較見表1。兩組復(fù)發(fā)在術(shù)前腫瘤大體分型、合并鏡下癌栓及病理分化程度方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在術(shù)前伴子灶、合并門脈2級分支以上瘤栓、巨塊無包膜方面多發(fā)病灶組高于局部復(fù)發(fā)/單發(fā)病灶組（P＜0.05）。首次TACE時造影顯示殘肝動脈主干無明顯增粗，切緣復(fù)發(fā)表現(xiàn)為動脈末梢雜亂并見串珠結(jié)節(jié)狀或團片狀腫瘤染色；肝內(nèi)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)為單個或多發(fā)富血供結(jié)節(jié)；栓塞后碘油明顯沉積。伴肝動脈-門靜脈瘺3例，合并門脈分支瘤栓2例。患者隨訪期接受TACE治療，兩組比較為每例平均（3.3±0.8）次比（2.9±0.7）次，（t=1.688，P=0.101）；未出現(xiàn)介入治療相關(guān)肝功能衰竭、上消化道大出血等嚴重并發(fā)癥。

表1 兩組外科術(shù)前病灶及術(shù)后病理特點比較（Fisher檢驗）

首次介入術(shù)后6個月腫瘤治療反應(yīng)（見表2），兩組比較為80.0%比42.9%，局部復(fù)發(fā)或單發(fā)病灶組治療反應(yīng)優(yōu)于多發(fā)病灶組（P=0.024）；12個月生存率兩組對比86.7%比52.4%（P=0.03）。死亡病例包括局部復(fù)發(fā)組2例，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移組10例，死因為腫瘤進展廣泛轉(zhuǎn)移或肝功能衰竭。

表2 兩組治療后6個月時腫瘤反應(yīng)

3 討論

原發(fā)性肝癌切除術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的影響因素已有較多的研究與報道。一般認為后期復(fù)發(fā)與腫瘤多中心生長及肝功能分級相關(guān)；術(shù)后2年內(nèi)近期復(fù)發(fā)與腫瘤本身特點及手術(shù)因素有關(guān)，主要包括肝內(nèi)顯微鏡下微血管浸潤、腫瘤較大無包膜或包膜不完整、術(shù)前伴子灶、肝硬化致腫瘤多中心起源、未完全切除等［3-6］。術(shù)后1年內(nèi)是復(fù)發(fā)高峰時段，與原發(fā)腫瘤相關(guān)的復(fù)發(fā)則集中在6個月內(nèi)［7］。既往研究將復(fù)發(fā)肝癌分為邊緣復(fù)發(fā)型、肝內(nèi)播散型及隱匿復(fù)發(fā)型3類［8-9］，本組表現(xiàn)最常見的是殘肝內(nèi)多發(fā)的小結(jié)節(jié)，其次是沿切緣分布的串珠狀或團片狀不規(guī)則結(jié)節(jié)。

早期復(fù)發(fā)肝癌臨床通常選擇保守的治療手段［10］。TACE尤其適用于多發(fā)病灶、腫瘤血管豐富而無法手術(shù)根治的術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌［11-12］。本組患者復(fù)發(fā)后即進行補救性TACE治療。首次介入時顯示碘油化療乳劑沉積良好，往往無需對供血動脈進行明膠海綿微粒補充栓塞。術(shù)后2個月左右復(fù)查均顯示病灶內(nèi)有碘油沉積，對于局部或肝內(nèi)單一小復(fù)發(fā)灶控制效果尤為顯著。經(jīng)過序貫介入治療6個月時顯示局部復(fù)發(fā)灶和肝內(nèi)單發(fā)病灶多數(shù)穩(wěn)定，有2例表現(xiàn)為完全緩解，但仍有少數(shù)（20%）患者復(fù)發(fā)灶邊緣再發(fā)增大或肝內(nèi)新增結(jié)節(jié)。多發(fā)彌漫病灶患者僅有9例表現(xiàn)為穩(wěn)定或部分緩解，12例（57%）肝內(nèi)病灶增大增多并部分出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，肝功能明顯減退而喪失進一步治療機會?？紤]術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時由于癌灶較小，TACE治療化療藥物對癌細胞相對敏感，同時豐富的新生腫瘤血管碘油乳劑易于聚集發(fā)揮作用，因此短期內(nèi)對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出較好的治療效果。

由于肝癌復(fù)發(fā)機制復(fù)雜，早期復(fù)發(fā)患者，更傾向于腫瘤惡性程度高、早期脈管侵犯，因此難以完全控制，預(yù)后不良［13］。本研究中多數(shù)早期表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)或彌漫性病灶患者雖治療有效但仍新增病變，少數(shù)控制良好的局部復(fù)發(fā)近期內(nèi)亦會出現(xiàn)新發(fā)病灶，說明肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)存在易廣泛轉(zhuǎn)移特點，也不除外多中心發(fā)生可能。

［1］Llovet JM，Bruix J.Novel advancement in the management of hepatocellular carcinoma in 2008［J］.J Hepatol，2008，48（suppl 1）：S20-37.

［2］姚雪松，李槐.不可手術(shù)切除的肝細胞癌的療效評價標準-改良RECIST標準更可靠［J］.介入放射學(xué)雜志，2012，21：177-179.

［3］Shah SA，Greig PD，Gallinger S，et al.Factors associated with early recurrence after resection for hepatocellular carcinoma and outcomes［J］.J Am Coll Surg，2006，202：275-283.

［4］Sherman M.Recurrence of hepatocellular carcinoma［J］.N Engl J Med，2008，359：2045-2047.

［5］Schiffman SC，Woodall CE，Kooby DA，et al.Factors associated with recurrence and survival following hepatectomy for large hepatocellular carcinoma：a multicenter analysis［J］.J Surg Oncol，2010，101：105-110.

［6］Abdel-Wahab M，El-Husseiny TS，El Hanafy E，et al.Prognostic factors affecting survival and recurrence after hepatic resection for hepatocellular carcinoma in cirrhotic liver［J］.Langenbecks Arch Surg，2010，395：625-632.

［7］吳力群，邱法波，張順.原發(fā)性肝細胞癌切除術(shù)后短期復(fù)發(fā)的危險因素［J］.中華外科雜志，2011，49：784-788.

［8］劉浩，王建華，顏志平.原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的血管造影表現(xiàn)和介入治療［J］.介入放射學(xué)雜志，1996，5：15-16.

［9］胡道予.肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的MSCT和DSA影像診斷對照［J］.臨床放射學(xué)雜志，2005，24：602-604.

［10］肖運平，肖恩華.介入治療在防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的作用和進展［J］.介入放射學(xué)雜志，2008，17：831-834.

［11］Chio JW，Park JY，Ahn SH，et al.Efficacy and safety of transarterial chemoembolization in recurrent hepatocellular carcinoma after curative surgical resection［J］.Am J Chin Oncol，2009，32：564-569.

［12］Shim JH，Kim KM，Lee YJ，et al.Complete necrosis after transarterial chemoembolization could predict prolonged survival in patients with recurrent intrahepatic hepatocellular carcinoma after curative resection［J］.Ann Surg Oncol，2010，17：869-877.

［13］楊力濤，程向東，杜義安.肝細胞癌切除術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者的預(yù)后影響因素分析［J］.中華腫瘤雜志，2009，31：612-616.