劉 娜，張昌戎，蓋 靜，茍林宏（蘭州軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所，蘭州 730050）

葡萄糖是人體主要的熱量來(lái)源之一，故常被用于補(bǔ)充熱量以治療低血糖癥，也可用于治療高血鉀癥；另外，葡萄糖也是維持和調(diào)節(jié)腹膜透析液滲透壓的主要物質(zhì)。因此，目前臨床上葡萄糖注射液應(yīng)用范圍較廣，主要包括補(bǔ)充熱能、全靜脈營(yíng)養(yǎng)療法、低血糖癥、饑餓性酮癥、失水、高血鉀癥和組織脫水，由此其生產(chǎn)也已形成了相當(dāng)?shù)囊?guī)模。但鑒于其生產(chǎn)廠家眾多，質(zhì)量可能有差異，為了解該產(chǎn)品整體質(zhì)量情況，筆者對(duì)我所檢驗(yàn)收到的葡萄糖注射液質(zhì)量情況進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)。此次評(píng)價(jià)抽驗(yàn)按2010年版《中國(guó)藥典》（二部）項(xiàng)下[1]進(jìn)行檢驗(yàn)。評(píng)價(jià)抽驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)5%葡萄糖注射液的滲透壓摩爾濃度均低于血漿等滲范圍；另外，由于葡萄糖在一定條件下易脫水形成5-羥甲基糠醛（5-HMF），評(píng)價(jià)抽驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該檢查項(xiàng)目的同廠家不同批次結(jié)果差異較大，故筆者認(rèn)為對(duì)該項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格控制具有臨床意義。

1 材料

SMC-30 C滲透壓摩爾濃度測(cè)定儀（天津天河醫(yī)療儀器有限公司）；HP-8453型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（美國(guó)惠普公司）。

葡萄糖注射液為抽檢的39個(gè)企業(yè)（編號(hào)為1～39，產(chǎn)地涉及安徽、北京、福建、甘肅、廣西、廣東、河北、黑龍江、湖南、吉林、遼寧、江蘇、山東、陜西、上海、四川、云南、浙江等。其中測(cè)定滲透壓摩爾濃度的為1～38號(hào)廠家；測(cè)定5-HMF的除編號(hào)為31的廠家未測(cè)外，新增第39號(hào)廠家）的市售產(chǎn)品，規(guī)格有9種，共計(jì)130個(gè)批次，涉及72個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)；水為超純水，其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 方法

葡萄糖注射液均按2010年版《中國(guó)藥典》（二部）“葡萄糖注射液”項(xiàng)下[1]各項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，滲透壓摩爾濃度測(cè)定按2010年版《中國(guó)藥典》（二部）附錄ⅨG[1]進(jìn)行檢驗(yàn)。其中有6個(gè)廠家15個(gè)批次葡萄糖注射液因?yàn)槭歉邼B溶液，故只測(cè)了5-HMF，而未測(cè)滲透壓摩爾濃度。

2.2 結(jié)果

此次質(zhì)量考察抽樣覆蓋面廣，從抽樣地點(diǎn)來(lái)看，涉及30個(gè)省、直轄市、自治區(qū)。檢驗(yàn)結(jié)果表明葡萄糖注射液質(zhì)量穩(wěn)定，5%葡萄糖注射液的滲透壓摩爾濃度均低于血漿等滲范圍；5-HMF檢查結(jié)果各產(chǎn)品差異較大（以吸光度表示，吸光度越高，其含量越高），同一廠家批含量的RSD最大至85.07%。結(jié)果詳見(jiàn)表1、表2（“-”表示此項(xiàng)空缺）。

3 分析與討論

3.1 等滲葡萄糖溶液的理論濃度范圍

正常人體的血液的滲透壓摩爾濃度范圍為285～310 mOsmol/kg，毫滲透壓摩爾濃度（mOsmol/kg）＝（每千克溶劑中溶解溶質(zhì)的克數(shù)×n×1000）/分子質(zhì)量[2]（此處n＝1）。據(jù)此計(jì)算得無(wú)水葡萄糖溶液的等滲條件下，每千克溶劑中含葡萄糖為285mOsmol/kg×180.16g/mol×10－3～310mOsmol/kg×180.16 g/mol×10－3，即約為5.0%～5.6%（g/ml）；含水葡萄糖溶液的等滲條件下，每千克溶劑中含葡萄糖為285 mOsmol/kg×198.17 g/mol×10－3～310 mOsmol/kg×198.17 g/mol×10－3，即約為5.6%～6.1%（g/ml）（其中n＝1，葡萄糖注射液溶劑為水即1kg＝1 L）。由此可知，無(wú)水葡萄糖溶液的5.0%濃度和含水葡萄糖溶液的5.6%濃度是其各自等滲濃度范圍的低限值[3-4]。

3.2 關(guān)于2010年版《中國(guó)藥典》中葡萄糖質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修改建議

2010年版《中國(guó)藥典》收載的葡萄糖注射液規(guī)格共有24種，其中50 ml∶2.5 g、100 ml∶5 g、200 ml∶10 g、250 ml∶12.5 g、300 ml∶15 g、500 ml∶25 g、1000 ml∶50 g這幾個(gè)規(guī)格為通常臨床使用的5%葡萄糖注射液。《中國(guó)藥典》規(guī)定，5%葡萄糖注射液以含水葡萄糖計(jì)算投料，含量合格范圍為4.8%～5.2%，由上述計(jì)算知含水葡萄糖的等滲濃度范圍為5.6%～6.1%，所以《中國(guó)藥典》中收載的5%葡萄糖注射液不是等滲溶液。但在我國(guó)實(shí)際臨床使用中，有些單位則是把5%（g/ml）的葡萄糖（C6H12O6·H2O，含有1分子結(jié)晶水）注射液當(dāng)作等滲葡萄糖注射液，在化學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等其他學(xué)科也都是相同的表述，顯然是欠妥的。

表1 38個(gè)廠家產(chǎn)品滲透壓摩爾濃度測(cè)定結(jié)果Tab 1 The determination of osmolality of products from 38 manufacturers

表2 38個(gè)廠家產(chǎn)品5-HMF吸光度測(cè)定結(jié)果Tab 2 The determination of absorbance of 5-HMF of products from 38manufacturers

續(xù)表2Continued Tab 2

針對(duì)上述現(xiàn)象，筆者考察了市售38個(gè)廠家115批次5%葡萄糖注射液的滲透壓（見(jiàn)表1），結(jié)果表明該規(guī)格的葡萄糖注射液均是低于血漿等滲范圍的。2010年版《中國(guó)藥典》（二部）附錄ⅨG[1]中提出0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液的滲透壓摩爾濃度與人體血液相當(dāng)（285～310 mOsmol/kg）。分析得知無(wú)水葡萄糖溶液的5.0%濃度是等滲溶液而含水葡萄糖溶液的5.0%濃度是低滲溶液，故該表述不夠嚴(yán)謹(jǐn)。

本品雖然是國(guó)內(nèi)外上市較早的老品種，風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)較低，但對(duì)于只需補(bǔ)充熱量的患者而言，葡萄糖作為維持和調(diào)節(jié)滲透壓的主要物質(zhì)，收載等滲葡萄糖注射液規(guī)格或注明市售葡萄糖注射液滲透壓摩爾濃度是有必要的，國(guó)外藥典也要求該產(chǎn)品標(biāo)簽上應(yīng)注明滲透壓摩爾濃度。

3.3 對(duì)5-HMF評(píng)價(jià)抽驗(yàn)結(jié)果分析

由表2知，該項(xiàng)目同廠家不同批次間5-HMF吸光度測(cè)定結(jié)果的RSD差異較大。葡萄糖在一定條件下易脫水形成5-HMF，而后聚合為黃色物，或分解為甲酸等以及有色物質(zhì)，這些物質(zhì)對(duì)葡萄糖注射液的質(zhì)量有一定影響。5-HMF吸光度是葡萄糖質(zhì)量檢驗(yàn)項(xiàng)目之一。查閱相關(guān)文獻(xiàn)[4]發(fā)現(xiàn)，葡萄糖注射液的滅菌溫度越高、時(shí)間越長(zhǎng)，顏色越深。通過(guò)對(duì)葡萄糖注射液進(jìn)行抽樣分析，發(fā)現(xiàn)同一消毒車上不同位置的注射液其5-HMF吸光度差異較大。置于消毒車同層中間位置產(chǎn)品中的5-HMF吸光度比置于外面位置的高，這是因?yàn)橥饷嫖恢蒙峥欤虚g位置散熱慢，持續(xù)高溫時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，產(chǎn)生的5-HMF也就更多?；疽?guī)律是:5-HMF的含量從外至內(nèi)（指產(chǎn)品放置于消毒車上的位置）逐漸增大，從上至下逐漸降低，檢測(cè)樣品的取樣應(yīng)從柜的最上層或次上層中央取樣為好，此處5-HMF的含量為最高。熱壓滅菌后的降溫速度直接影響5-HMF的含量，含葡萄糖的注射液熱壓滅菌后應(yīng)采取適當(dāng)?shù)睦鋮s和通風(fēng)措施，盡快使藥瓶散熱降溫，使用快速冷卻滅菌器可有效降低葡萄糖注射液中5-HMF的含量。因此，生產(chǎn)葡萄糖或含葡萄糖注射液時(shí)，不但要嚴(yán)格掌握滅菌時(shí)間和溫度，更要注意滅菌后的處理。滅菌后必須采取措施迅速散熱、降溫，切勿將液體長(zhǎng)時(shí)間處于高溫狀態(tài)，以致使5-HMF含量升高。

3.4 建議

為提高臨床用藥安全，建議《中國(guó)藥典》等藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載等滲葡萄糖注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在其他規(guī)格包裝上注明滲透壓摩爾濃度，以控制葡萄糖注射液生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:二部[S].2010年版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:928-929、附錄75.

[2]張錦楠.化學(xué)[M].1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:21.

[3]劉正軍，徐曉理.對(duì)中國(guó)藥典中葡萄糖注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修改建議[J].中國(guó)藥業(yè)，2006，15（5）:13.

[4]李芬，陳文誠(chéng).葡萄糖注射液中5-HMF吸收度差異抽樣分析[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1995（S1）:99.