朱馨媛, 劉梅林

（北京大學第一醫(yī)院老年內科, 北京 100034）

尿酸是人體嘌呤代謝的產(chǎn)物。近年來隨著人類生活方式和膳食結構的改變，高尿酸血癥（hyperuricemia）的患病率呈明顯上升趨勢。雖然多項前瞻性隊列研究顯示高尿酸可能是冠心病和其他心腦血管疾病發(fā)病和不良預后的獨立預測因素[1,2]，但是流行病學的研究結果仍有爭議[3]；在細胞和組織水平，尿酸的作用機制非常復雜，既有抗氧化活性，又可引起血管內皮功能障礙。本文將對尿酸與冠心病相關臨床研究進行綜述。

1 尿酸的生成與排泄

尿酸為體內嘌呤堿的代謝產(chǎn)物，細胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶作用生成尿酸，此過程中伴有活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成。尿酸在人體內的排泄途徑主要有兩條：（1）約2/3的尿酸經(jīng)腎臟排泄，經(jīng)腎小管重吸收、分泌，6%～12%的尿酸隨尿液排出體外；（2）約1/3的尿酸經(jīng)胃腸道排泄。絕大多數(shù)哺乳動物肝臟內含有尿酸氧化酶（簡稱“尿酸酶”）可將尿酸代謝為尿囊素后經(jīng)腎排出體外。人和猿類在進化過程中失去了編碼尿酸酶的功能基因，使人類血尿酸水平（208.25～416.5μmol/L）高于其他哺乳動物（29.75～89.25μmol/L）。

2 尿酸與冠心病的流行病學研究

雖然多項大規(guī)模觀察性研究提示高尿酸血癥可能為冠心病的獨立危險因素，但是亦存在不一致的結果。由于病例對照研究和橫斷面調查在病因研究方面有缺陷，本綜述限于尿酸與冠心病流行病學的前瞻性隊列和匯總研究。

2005年發(fā)表的一項Meta分析顯示在調整混淆因素后，高尿酸血癥組冠心病發(fā)病風險僅為1.13（95%CI：1.07～1.20），提示尿酸不能有效預測人群冠心病的發(fā)生[4]。另外一項2010年發(fā)表的Meta分析顯示高尿酸與冠心病發(fā)病和死亡風險僅呈弱相關，去除潛在混淆因素后，冠心病發(fā)病和死亡相對風險分別增加9%（RR＝1.09；95%CI∶1.03～1.16）和16%（RR＝1.16，95%CI∶1.05～1.19）；亞組分析顯示男性冠心病的發(fā)生與尿酸無相關性，女性中RR為1.67（95%CI∶1.30～2.04）[5]，提示高尿酸血癥輕度增加冠心病事件的風險，對于性別的差異應當進一步研究。表1和表2為部分前瞻性隊列研究中尿酸與冠心病發(fā)病和死亡率的結果，顯示高尿酸血癥與冠心病死亡率相關性更高，提示尿酸可能是冠心病不良預后的預測因子。對于正常人群和已患有冠心病的人群，尿酸的作用和意義可能不同，其有待進一步研究。

目前對尿酸干預治療的臨床試驗較少。一項隨機雙盲安慰劑交叉對照試驗顯示別嘌呤醇600mg/d降尿酸治療可以改善心肌缺血，提高慢性心絞痛患者活動耐量[11]。Johnson等[12]發(fā)現(xiàn)冠狀動脈旁路移植術后患者接受別嘌呤醇治療心功能改善，死亡率降低。尿酸生成的同時往往伴有ROS升高，而黃嘌呤氧化酶抑制劑在降低尿酸水平的同時也可降低ROS水平，其獲益可能僅僅只與降低ROS有關，而非尿酸本身的作用。因此，以別嘌呤醇/羥嘌呤醇為干預措施的臨床試驗尚不足以證明尿酸對冠心病的致病作用。

表1 尿酸與冠心病發(fā)病率之間的關系Table 1 Relationship between uric acid and coronary heart disease incidence

3 尿酸與冠心病：致病或保護？

機體血清抗氧化能力的50%來自尿酸[13]，提示尿酸可能具有抗氧化、阻止冠心病進展的作用。Ames等粗略估計人類抗壞血酸水平降低的時間和尿酸酶基因突變的時間一致，推測尿酸可能替代了抗壞血酸的抗氧化功能[14]。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)過多的尿酸可促進氧自由基形成[15]和低密度脂蛋白氧化[16]。尿酸促進血管內皮細胞、平滑肌細胞、心臟成纖維細胞等產(chǎn)生活性氧[15,17,18]。Hayden等[19]認為尿酸超過238μmol/L是抗氧化向促氧化功能轉化的節(jié)點，局部微環(huán)境的改變，特別是銅、鐵等高價金屬離子的作用，尿酸可由抗氧化劑變?yōu)榇傺趸瘎?。尿酸是一把雙刃劍，抗氧化和促氧化作用一定條件下可以相互轉化，可能與周圍環(huán)境有關，如：時間（疾病的早期或者晚期）、pH值、周圍氧化環(huán)境、氧化劑底物的供給和持續(xù)時間等。

表2 尿酸與冠心病死亡率之間的關系Table 2 Relationship between uric acid and coronary heart disease mortality

尿酸可能涉及的作用機制包括：（1）嘌呤代謝時，黃嘌呤氧化酶將黃嘌呤氧化為尿酸的過程中，隨之產(chǎn)生活性氧，活性氧直接損傷內皮細胞，導致內皮細胞功能障礙，而與其伴生的尿酸無生物活性，僅為氧化應激的生化標志物；（2）尿酸是一種促氧化劑，造成內皮細胞功能障礙和遠期的動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），尿酸可能為致病因子[20]；（3）尿酸是一種抗氧化劑，可以清除活性氧，對抗氧化應激，具有保護作用，尿酸增高可能是機體對抗氧化物質時的應激或者代償反應；（4）不同濃度的尿酸對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不同的作用，可能呈現(xiàn)“J”型曲線[7]，過高或者過低對機體都有損傷；（5）在病態(tài)和正常生理狀態(tài)時，機體對尿酸的反應以及尿酸對機體的作用機制可能不同；（6）尿酸產(chǎn)生作用與其所處的微環(huán)境有關，尿酸位于細胞內液中時損傷最明顯。涉及更深層的分子機制可能包括內皮細胞凋亡、增殖、衰老、氧化應激、NO合酶-NO系統(tǒng)、炎性反應等。

4 尿酸與冠心?。赫雇?/h2>

高尿酸血癥的發(fā)病率持續(xù)升高，高尿酸還可伴隨高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高血壓和胰島素抵抗等，因此，尿酸究竟是AS的獨立危險因素，還是僅僅是其他心血管危險因素的一個間接標志物，目前仍然不十分明確。有學者認為高尿酸血癥和AS及冠心病密切相關，控制高尿酸血癥有可能開辟一種心血管疾病防治的新途徑。

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