李 東，馬德強(qiáng)，柯昌征，張銀華

我國(guó)屬于慢性乙型肝炎(CHB)的高流行區(qū)，HBV感染是我國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。目前，抗病毒治療已成為部分CHB的公認(rèn)的首選治療方案，其能有效抑制病毒復(fù)制，延緩病情發(fā)展。恩替卡韋(ETV)和阿德福韋酯(ADV)是目前臨床廣泛應(yīng)用的2種治療乙型肝炎的核苷類一線藥物，有效地改善了患者的生存和預(yù)后。本文同期觀察比較兩種不同抗病毒藥物對(duì) HBeAg陽(yáng)性CHB患者的療效和安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取2010年1月至2011年12月在我院住院接受抗病毒治療的 HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者90例，男67例，女23例，年齡32～66歲。全部患者均符合2005年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。就診前24周內(nèi)未接受過(guò)任何抗肝炎病毒藥物治療，排除其他病毒性肝炎、慢性肝病、甲狀腺等代謝性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、有酗酒史者及存在心、腎功能不全疾病。兩組ALT、HBV-DNA水平等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

HBV-DNA觀察組組別 例數(shù) 男/女 年齡(歲)ALT(U/L)46 36/10 36.9±6.9 138.6±86.3 7.6±1.6對(duì)照組44 31/13 36.6±8.6 129.6±83.9 7.8±1.5

1.2 治療 觀察組(ETV組)口服ETV(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))0.5 mg，每晚10時(shí)空腹服，連用48周;對(duì)照組(ADV組)口服ADV(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))10 mg/d，1次/d，連用48周。在治療過(guò)程中未再使用其他抗HBV藥、免疫調(diào)節(jié)劑。治療期間未服用其他降酶藥物。治療期間監(jiān)測(cè)病毒學(xué)突變者，及時(shí)調(diào)整抗病毒治療方案。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前和治療24、48周時(shí)，分別檢測(cè)患者肝腎功能、血清HBV-DNA水平、HBV血清學(xué)標(biāo)志物及藥物不良反應(yīng)。治療前依據(jù)HBV-DNA定量分組，比較兩組高度應(yīng)答率。

1.4 各指標(biāo)檢測(cè) HBV血清標(biāo)志檢測(cè)采用ELISA法;HBV-DNA定量采用Roche實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀，試劑由廣州達(dá)安基因有限公司提供。最低檢測(cè)限103拷貝/mL，低于此檢測(cè)值可視為陰轉(zhuǎn)。肝腎功能指標(biāo)采用日立全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀，ALT＜40 U/L為正常。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) HBV-DNA應(yīng)答按中國(guó)路線圖［2］的標(biāo)準(zhǔn)分為高、中、低度應(yīng)答三級(jí):高度應(yīng)答指治療后HBV-DNA＜103拷貝/mL，中度應(yīng)答指治療后HBV-DNA(103～104)拷貝/mL，低度應(yīng)答指治療后HBV-DNA＞104拷貝/mL。HBeAg陰轉(zhuǎn):指治療后HBeAg定性為陰性和/或定量＜0.03 NCU/mL;ALT復(fù)常:指治療后ALT＜40 U/L。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用±s表示，數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料分析用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前患者基本情況比較 兩組患者年齡、性別、血清 HBV-DNA、ALT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者抗病毒療效比較 治療24、48周時(shí)，觀察組HBeAg陰轉(zhuǎn)率稍高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療24、48周時(shí)觀察組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);治療48周時(shí)兩組ALT復(fù)常率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者抗病毒療效比較(例)

2.3 兩組患者高度應(yīng)答率比較 治療前依據(jù)HBV-DNA定量分組，比較兩組高度應(yīng)答率。治療48周時(shí)，兩組HBV-DNA高度應(yīng)答率觀察組高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者均有疲乏、惡心等非特異性癥狀，患者均能耐受，兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 兩組患者高度應(yīng)答率比較(例，%)

3 討論

干擾素和核苷酸類似物是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)有效的抗乙肝病毒藥物，前者注射給藥，臨床依從性差，不良反應(yīng)較明顯。核苷酸類似物抗病毒藥物治療方便有效，是現(xiàn)階段的常規(guī)選擇。當(dāng)前國(guó)內(nèi)上市及應(yīng)用的抗乙肝病毒藥物主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等。拉米夫定是第一代口服抗病毒藥物，臨床應(yīng)用廣泛，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高［3］。有研究表明，治療1、2、3、4、5 年時(shí)，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為 16%、17%、23%、28%、35%［4］。但是隨著藥物治療時(shí)間延長(zhǎng)，其耐藥性較高，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高，第 1、2、3、4年分別為 14%、38%、49%、66%［5］。目前已不足以用于一線抗病毒治療［6］。ADV是第二代治療慢性乙肝的口服抗病毒藥物，病毒抑制效果不及拉米夫定，但耐藥性較拉米夫定少見(jiàn)［7-9］。ETV和 ADV均在2009年被美國(guó)肝病學(xué)會(huì)《慢性乙型肝炎實(shí)踐指南》推薦為慢性乙肝治療的一線用藥［10］。ETV是美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司在20世紀(jì)90年代研制開(kāi)發(fā)的新一代抗HBV藥物，為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙肝病毒多聚酶的活性［11］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，ETV在病毒學(xué)、組織學(xué)和生化學(xué)改善方面優(yōu)于LVD［12］。而且ETV具有高耐藥基因屏障的特性，初治患者耐藥率極低［13］。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者，48周時(shí)HBV-DNA下降至300拷貝/mL以下占67%、ALT復(fù)常占68%，優(yōu)于拉米夫定治療者;但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似(21%和18%)。治療HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV-DNA下降至300拷貝/mL以下占90%、ALT復(fù)常率為 78%［14］。

本文研究顯示，治療24、48周時(shí)，觀察組(ETV組)HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于對(duì)照組(ADV組);治療48周時(shí)，ETV組 ALT復(fù)常率、HBV-DNA高度應(yīng)答率高于ADV組。ETV組中HBV-DNA定量106～108及＞108組中HBVDNA高度應(yīng)答率明顯高于ADV組。提示ETV更適用于HBV-DNA高載量尤其是HBV-DNA≥107拷貝/mL者，病毒復(fù)制活躍、ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的CHB的治療［15］。恩替卡韋常見(jiàn)的不良反應(yīng):疲勞、頭暈、惡心，腹部不適、腹痛、失眠和皮疹等。這些不良反應(yīng)多為輕、中度。本研究中未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。綜上所述，恩替卡韋可作為慢性乙型肝炎一線抗病毒治療藥物，且安全有效。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(6):881-891.

［2］ 替比夫定中國(guó)路線圖專家討論組.替比夫定治療慢性乙型肝炎中國(guó)路線圖［J］.中華肝臟病雜志，2008，16(5):323-325.

［3］ 殷翠紅.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療肝炎后肝硬化失代償期的療效分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2012，7(8):983-985.

［4］ 徐浩，李成忠，尹偉，等.恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎臨床觀察［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，11(110):2165-2167.

［5］ 姚光弼，任紅徐，道振周，等.慢性乙型肝炎患者持續(xù)應(yīng)用恩替卡韋治療3年的療效［J］.中華肝臟病雜志，2009，17(12):881-886.

［6］ 施可慶，張大志，郭樹(shù)華，等.替比夫定與恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎近期療效比較［J］.中華肝臟病雜志，2008，16(9):641-645.

［7］ 謝冬英，林炳亮，徐啟恒，等.阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)探討［J］.中華肝臟病雜志，2008，16(9):641-645.

［8］ 馮穎.拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2008，3(12):773-774.

［9］ 谷積龍，謝湘平，佘長(zhǎng)建，等.阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)師雜志，2008，10(11):1564-1566.

［10］ 于樂(lè)成，陳成偉，姚光弼.APASL、EASL、AASLD和Keeffe慢性乙型肝炎治療共識(shí)(指南)的臨床價(jià)值［J］.肝臟，2009，14(1):2-7.

［11］ 朱蔚崗，周穩(wěn)蘭，盧應(yīng)梅，等.國(guó)產(chǎn)恩替卡韋分散片抗乙型肝炎病毒療效觀察［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2011，6(11):1416.

［12］ 趙鴻，張躍新，陳新月，等.國(guó)產(chǎn)阿德福韋酯片治療拉米夫定失效HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的臨床研究［J］.中華內(nèi)科雜志，2007，46(4):294-297.

［13］ 張權(quán)，程明亮，劉琴，等.恩替卡韋對(duì)核苷初治 HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的療效［J］.世界華人消化雜志，2009，17(27):2846-2849.

［14］ 林淑珍，徐啟恒.乙型肝炎肝硬化抗病毒治療48周的臨床療效［J］.中華傳染病雜志，2010，28:164-167.

［15］ 李金金，耿長(zhǎng)新，呂志國(guó)，等.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎30 例［J］.世界華人消化雜志，2009，17(4):425-428.