張賀娜 顏建周 唐吉鋒 邵 蓉

吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌效果的間接比較

張賀娜 顏建周 唐吉鋒 邵 蓉

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果。方法檢索國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于吉非替尼或厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的中英文文獻(xiàn)，采用Bucher法對(duì)納入的研究進(jìn)行間接比較。結(jié)果共納入4項(xiàng)吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療和3項(xiàng)厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療的文獻(xiàn)進(jìn)行間接比較。吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率和疾病控制率的RR值分別為0.56(P=0.0536)、0.87(P=0.6745)，中位生存期和中位無(wú)發(fā)展生存期的MD值分別為-0.31(P=0.7718)、-3.93(P=0.1443)。結(jié)論盡管間接比較存在一定的局限性，但結(jié)果表明吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的效果無(wú)顯著性差異。

吉非替尼；厄洛替尼；非小細(xì)胞肺癌；間接比較

進(jìn)入21世紀(jì)，惡性腫瘤死亡率呈逐年上升的趨勢(shì)，是影響人類生命健康的重要疾病，死亡率居全部死因的第二位，僅次于心血管疾病。其中，肺癌一直處于癌譜首位。1988～2005年我國(guó)肺癌發(fā)病率以每年1.63%的速度增加，2000～2005年間肺癌的新發(fā)病例增加了12萬(wàn)[1]。肺癌從臨床治療角度可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC占肺癌總數(shù)的80%～85%，而且65%的NSCLC診斷時(shí)即為晚期，已喪失手術(shù)時(shí)機(jī)。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療成為標(biāo)準(zhǔn)的首選治療方案，但其僅能使Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降26%～32%，5年生存率仍＜1%[2]，中位生存期僅為8～10個(gè)月[3]。肺癌在全部腫瘤死亡中仍占16.2%[4]。

隨著對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，分子靶向治療正逐漸被醫(yī)學(xué)界所重視，多種新型分子靶向藥物的不斷問(wèn)世，為肺癌治療帶來(lái)了新希望。目前，治療肺癌的分子靶向藥物的主要靶點(diǎn)為表皮生長(zhǎng)因子受體和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，其中最受關(guān)注的是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司生產(chǎn))和厄洛替尼（特羅凱，羅氏公司生產(chǎn)）。這兩種藥物在抗腫瘤藥市場(chǎng)上占據(jù)了很大的份額，米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)臨床用藥終端競(jìng)爭(zhēng)格局的數(shù)據(jù)顯示，2011年易瑞沙在中國(guó)的銷(xiāo)售金額高達(dá)2.16億元，在抗腫瘤藥中排名第12；特羅凱雖然落后易瑞沙兩年在中國(guó)上市，但其2011年的銷(xiāo)售金額也達(dá)到了將近1億元。

雖然吉非替尼和厄洛替尼的作用機(jī)制相似，但這兩種藥治療非小細(xì)胞肺癌是否療效相當(dāng)仍然存在爭(zhēng)議[5]。目前，國(guó)內(nèi)外僅有少量研究對(duì)吉非替尼或厄洛替尼與其他治療方法的有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但缺乏針對(duì)這兩種藥物的綜合比較。本研究將對(duì)國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)發(fā)表的吉非替尼和厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)全面的評(píng)估，以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)V6.32、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Elsevier數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“隨機(jī)/試驗(yàn)”、“非小細(xì)胞肺癌”、“吉非替尼/厄洛替尼/易瑞沙/特羅凱”，英文檢索詞為“randomly/trial”、“non-small cell lung cancer/NSCLC”、“gefitinib/erlotinib/iressa/ tarceva”。檢索時(shí)間為2012年9月5日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)研究類型：公開(kāi)發(fā)表的吉非替尼或厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。研究對(duì)象：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理確診的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC，肝腎功、血液學(xué)、心電圖無(wú)明顯異常者。干預(yù)措施：吉非替尼或厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療（鉑類+多西紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞等）。結(jié)局指標(biāo)：反應(yīng)率（RR）、疾病控制率（DCR）、中位生存期（OS）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)合并有其它惡性腫瘤者（肺癌轉(zhuǎn)移者除外）；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；二次分析文獻(xiàn)，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；不能提供有效數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的指南，結(jié)合本研究目的和質(zhì)量評(píng)價(jià)要求使用Microsoft Excel 2007制作數(shù)據(jù)提取表，記錄文獻(xiàn)編號(hào)、第一作者和發(fā)表年份，并收集以下3個(gè)方面的數(shù)據(jù)：①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)化方法、盲法、失訪與退出；②研究對(duì)象：干預(yù)措施、劑量、樣本量；③研究結(jié)果：包括有利結(jié)果和不良反應(yīng)，其中，定性指標(biāo)提取各組的有效樣本量和事件數(shù)，定量指標(biāo)提取各組的有效樣本量、均值和標(biāo)準(zhǔn)差。

在提取研究結(jié)果時(shí)，理想的情況是，提取的數(shù)據(jù)恰好可以滿足Meta分析的需要。但原始研究報(bào)告的結(jié)果往往不能直接用于Meta分析，此時(shí)則需要進(jìn)行數(shù)據(jù)換算。對(duì)于定性數(shù)據(jù)而言，事件數(shù)=有效樣本量×事件發(fā)生率。對(duì)于定量數(shù)據(jù)而言，主要有以下兩種數(shù)據(jù)換算方法。

1.3.1 利用試驗(yàn)組和對(duì)照組均數(shù)的可信區(qū)間計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差①若試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量足夠大（≥100），則SD=×（可信區(qū)間上限－下限）/3.92。對(duì)于90%可信區(qū)間而言，可將3.92替換為3.29；對(duì)于99%可信區(qū)間而言，可將3.92替換為5.15。②若各組樣本量較小（≤60），則將上述公式中的分母3.92替換為2×t值。③對(duì)于各組樣本量介于60～100之間的研究，上述兩種方法均可選用。

1.3.2 利用組間可信區(qū)間計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差首先通過(guò)可信區(qū)間計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)誤，計(jì)算方法同利用組內(nèi)置信區(qū)間計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差的方法，其中N=n1+n2。然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)誤計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差：SD=SE/[6]。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Jadad量表是比較常用且公信性較高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法之一[1]，因此，本研究采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。其記分原則為：正確的描述了隨機(jī)序列的方法計(jì)2分；提到隨機(jī)/隨機(jī)分配/隨機(jī)分組等計(jì)1分；如提到使用雙盲計(jì)1分，正確描述了雙盲方法的計(jì)2分；報(bào)告了各組退出與失訪病例的原因和例數(shù)計(jì)1分。Jadad量表滿分為5分，2分及以下屬于低質(zhì)量研究，3分及以上的研究可認(rèn)為質(zhì)量較高[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法由于缺乏兩種藥物效果直接比較的高質(zhì)量大樣本RCT，因此，本研究采用間接比較的方法進(jìn)行分析。間接比較的基本思想為：如果要比較治療方案A和C的效果，而又無(wú)法獲得直接證據(jù)，但它們都與干預(yù)B開(kāi)展了RCT。此時(shí)干預(yù)B扮演一個(gè)共同比較者的角色，那么可以以B為橋梁，分別合并AB、CB的直接證據(jù)，最后獲得A與C的間接比較結(jié)果。合并AB、CB的直接證據(jù)采用Cochrane Collaboration提供的Review Manager (RevMan)5.1.1軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，同時(shí)計(jì)算95%的可信區(qū)間（CI）。當(dāng)試驗(yàn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型。

間接比較采用目前使用較多的Bucher法，AC的間接比較結(jié)果通過(guò)用AB的效應(yīng)量減去CB的效應(yīng)量進(jìn)行計(jì)算，即dAC=dAB－dCB。對(duì)于二分類變量，效應(yīng)量用logRR表示，對(duì)于連續(xù)性變量，效應(yīng)量用MD表示。間接比較結(jié)果dAC的方差是兩個(gè)直接比較的方差之和，即Var(dAC)=Var(dAB)+Var(dCB)。其中Var(dAB)、Var(dCB)的計(jì)算公式為：Var(d)=（d的可信區(qū)間上限－d的可信區(qū)間下限）/3.92。dAC的95%可信區(qū)間為exp[dAC±1.96]。對(duì)該結(jié)果進(jìn)行假設(shè)性檢驗(yàn)：H0為dAC=0，H1為dAC≠0；構(gòu)造的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量ZAC=dAC/，ZAC服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布。若P＜0.05(即ZAC＞1.96)，則拒絕H0，認(rèn)為A、C的效果有顯著性差異[8]。

另外，在本研究中，對(duì)于三臂及以上的試驗(yàn)，僅對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)單地兩兩拆分。

2 結(jié)果

2.1 研究描述按照上述檢索策略，共檢索到660篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀摘要全文后，最終納入7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其中，吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療4篇[9-12]，厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療3篇[13-15]。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)所納入的7篇文獻(xiàn)均采用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)化方法，描述了患者撤除與退出的數(shù)量和理由，但未交代是否采用了雙盲法。除了1篇文獻(xiàn)外，其他文獻(xiàn)Jadad得分均為3分，可認(rèn)為是質(zhì)量較高的研究（見(jiàn)表1）。

表1 各研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 反應(yīng)率（RR）有4項(xiàng)[9-12]和3項(xiàng)[13-15]研究分別報(bào)道了吉非替尼、厄洛替尼對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)率。Meta分析結(jié)果顯示，吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療、厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療的RR值分別為1.31、2.32（見(jiàn)圖1）；間接比較結(jié)果顯示，吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率RR值為0.56，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

2.3.2 疾病控制率（DCR）有3項(xiàng)[10-12]和2項(xiàng)[13,15]研究分別報(bào)道了吉非替尼、厄洛替尼對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的DCR。Meta分析結(jié)果顯示，吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療、厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療的RR值分別為0.85、0.98（見(jiàn)圖2）；間接比較結(jié)果顯示，吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的疾病控制率RR值為0.87，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

2.3.3 中位生存期（OS）有2項(xiàng)[9,11]和1項(xiàng)[15]研究分別報(bào)道了吉非替尼、厄洛替尼對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的OS。Meta分析結(jié)果顯示，吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療、厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療的MD值分別為-0.51、-0.20（見(jiàn)圖3）；間接比較結(jié)果顯示，吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的中位生存期MD值為-0.31，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

2.3.4 中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）有4項(xiàng)[9-12]和3項(xiàng)[13-15]研究分別報(bào)道了吉非替尼、厄洛替尼對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的PFS。Meta分析結(jié)果顯示，吉非替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療、厄洛替尼vs標(biāo)準(zhǔn)治療的RR值分別為0.06、3.99（見(jiàn)圖4）；間接比較結(jié)果顯示，吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的中位無(wú)進(jìn)展生存期MD值為-3.93，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。

圖1 反應(yīng)率

圖2 疾病控制率

圖3 中位生存期

圖4 中位無(wú)進(jìn)展生存期

表2 吉非替尼vs厄洛替尼的間接比較結(jié)果

3 討論

本研究采用間接比較的方法對(duì)吉非替尼和厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率、疾病控制率、中位生存期和中位無(wú)進(jìn)展生存期進(jìn)行了分析。目前，對(duì)于間接比較方法仍存在爭(zhēng)議。有研究指出間接比較屬于觀察性研究，這種方法通過(guò)對(duì)不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)的患者結(jié)果進(jìn)行比較，原來(lái)臨床試驗(yàn)的隨機(jī)性被破壞，因此不可避免地會(huì)有偏倚產(chǎn)生[16]。Bucher[17]的一項(xiàng)研究認(rèn)為間接比較比直接比較的偏倚大，Song[18]的一項(xiàng)研究用3個(gè)實(shí)例得出間接比較的偏倚可能小于直接比較。而Song[19]的另一項(xiàng)研究分析了44篇發(fā)表的Meta分析來(lái)判定間接比較結(jié)果的可靠性，認(rèn)為間接比較與直接比較結(jié)果基本一致，間接比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本身是無(wú)偏倚的，只是需要滿足相應(yīng)的假設(shè)。盡管如此，間接比較仍是在缺乏兩種藥物頭對(duì)頭試驗(yàn)時(shí)一種合理的統(tǒng)計(jì)方法，而且，世界著名的醫(yī)學(xué)期刊（如JAMA、Lancet、BMJ等）也已經(jīng)接受了間接比較的研究結(jié)果[8]。

與傳統(tǒng)Meta分析一樣，間接比較也存在偏倚的可能，比如研究者沒(méi)有報(bào)道自己的研究結(jié)果，尤其是陰性試驗(yàn)結(jié)果（發(fā)表偏倚），或是沒(méi)有報(bào)道不利結(jié)局（選擇性結(jié)局報(bào)告偏倚），均會(huì)影響證據(jù)的質(zhì)量級(jí)別。

由于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是試驗(yàn)性研究中評(píng)估治療措施療效的最佳設(shè)計(jì)方案，也稱為“金方案或標(biāo)準(zhǔn)方案”，其論證強(qiáng)度最高。因此，本研究?jī)H納入了嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。然而，這些試驗(yàn)均是在西方國(guó)家進(jìn)行的，試驗(yàn)人群與我國(guó)的人口群體存在生物學(xué)差異，而且在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中依從性很好的干預(yù)措施在實(shí)際的臨床環(huán)境中未必會(huì)有同樣的依從性，這可能導(dǎo)致對(duì)同一治療措施的反應(yīng)不同。

此外，間接比較結(jié)果的效能還受其他條件的影響，比如試驗(yàn)相似性、納入研究的數(shù)量等。試驗(yàn)相似性一般從臨床相似性和方法學(xué)相似性兩方面來(lái)考慮，臨床相似性是指A vs B和C vs B兩個(gè)試驗(yàn)集中試驗(yàn)人群、療程、隨訪時(shí)間和結(jié)局測(cè)量等相似，方法學(xué)相似性是指上述兩個(gè)試驗(yàn)集質(zhì)量相似[20]。本研究中，納入的7篇文獻(xiàn)質(zhì)量基本相同，但未對(duì)臨床因素進(jìn)行限制，使用的數(shù)據(jù)也僅來(lái)自于已公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，仍有一些未發(fā)表或正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)無(wú)法完全納入。因此，該研究結(jié)果的適用性存在一定的局限性。

4 結(jié)論

基于現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)Bucher法進(jìn)行間接比較，在治療非小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率、疾病控制率、中位生存期和中位無(wú)進(jìn)展生存期方面，厄洛替尼略優(yōu)于吉非替尼，但兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究采用間接比較法在國(guó)內(nèi)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域中是為數(shù)不多的實(shí)踐，但僅對(duì)吉非替尼與厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的效果進(jìn)行了分析，對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用尚未進(jìn)行評(píng)估。在以后的研究中，將會(huì)綜合考慮三者，權(quán)衡取舍，以對(duì)臨床實(shí)踐決策提供更加全面、確切的證據(jù)。

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Indirect Comparisons for Efficacy of Gefitinib and Erlotinib in Patients with Non-small Cell Lung Cancer

Zhang Hena Yan Jianzhou Tang Jifeng Shao Rong

ObjectiveSystematically evaluate the efficacy of Gefitinib and Erlotinib in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsInputs for the indirect comparisons were chosen from the literature published both in the domestic and overseas about Gefitinib and Erlotinib in patients with NSCLC.Bucher method was used to conduct the indirect comparisons.ResultsFour literatures about Gefitinib vs standard medicine and three literatures about Erlotinib vs standard medicine were chosen for indirect comparisons.The RR of response rate and disease control rate between Gefitinib and Erlotinib in patients with NSCLC were 0.56（P=0.0536）、0.87(P=0.6745), respectively. The MD of median survival and median progression-free survival were -0.31 (P=0.7718)、-3.93 (P=0.1443), respectively.ConclusionNotwithstanding the limitations of an indirect comparison study,it showed no profound significant differences in efficacy between Gefitinib and Erlotinib in patients with NSCLC.

Gefitinib;Erlotinib; Non-small cell lung cancer; Indirect comparisons

R969.4

A

1673-5846（2013）01-0015-05

中國(guó)藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心，江蘇南京 211198

張賀娜（1989-），女，碩士研究生。研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：zhanghena_123@126.com。

邵蓉（1962-），女，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：醫(yī)藥政策與法規(guī)。E-mail：shaorong118@163.com。