黃曉娟 宮兆華 陳劍 孫等軍 耿冬梅 成瑜 孫萍 張良明

[摘要] 目的 探討貝伐單抗聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療惡性腹水近期療效及不良反應(yīng)。 方法 將34例惡性腹水患者分成2組，治療組18例，予貝伐單抗（安維?。? mg/kg聯(lián)合順鉑60 mg/m2，腹腔灌注，第1天；對照組16例，予順鉑60 mg/m2， 腹腔灌注，第1天。每4周重復(fù)，2～3療程后評價(jià)療效。 結(jié)果 貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療組CR 7例，PR 8例，NC/PD 3例，ORR為83.3%；對照組CR 2例，PR 5例，NC/PD 9例，ORR為43.8%。治療組生活質(zhì)量改善率為88.9%，對照組為56.3%兩組患者不良反應(yīng)以I～Ⅱ度骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)為主。 結(jié)論 與傳統(tǒng)順鉑單藥相比，貝伐單抗聯(lián)合順鉑組顯著提高惡性腹水患者客觀緩解率，生活質(zhì)量明顯改善且安全性好，值得進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 貝伐單抗；順鉑；惡性腹水；腹腔灌注

[中圖分類號] R730.53 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）05-20-03

惡性腹水是腫瘤患者臨床常見的并發(fā)癥，一旦發(fā)生患者預(yù)后極差，目前臨床治療仍以緩解患者局部癥狀治療為主，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，并無明確有效的抗腫瘤治療手段。據(jù)腫瘤新生血管及血管通透性增加在惡性腹水形成中的重要作用以及已有的試驗(yàn)資料基礎(chǔ)，筆者在臨床中應(yīng)用血管內(nèi)皮生長因子抑制劑貝伐單抗（安維?。┞?lián)合順鉑治療惡性腹水對比傳統(tǒng)藥物治療，療效觀察報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我科2011年10月～2012年8月就診惡性腹水患者34例，均伴有B超證實(shí)的中至大量腹水，所有患者均經(jīng)脫落細(xì)胞學(xué)病理證實(shí)為惡性積液。其中男18例，女16例；年齡32～75歲，中位年齡53歲；胃癌11例，結(jié)直腸癌8例，乳腺癌6例，卵巢癌6例，肝癌3例。21例為初治患者，13

例為難治性并多次局部給予博來霉素聯(lián)合白介素-2治療，入組前1個(gè)月內(nèi)未行局部用藥控制腹水，預(yù)計(jì)生存期>2個(gè)月?；颊哂盟幥熬胁煌潭刃貝灐⒈餁?、腹脹、納差等不適，兩組患者在年齡、性別、病理類型、KPS評分等基線特性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

將34例患者分為兩組，治療組18例，對照組16例，于B超定位處行腹腔穿刺置管持續(xù)引流，盡量間斷引流盡腹腔積液，以患者癥狀明顯緩解或B超證實(shí)積液明顯減少為標(biāo)準(zhǔn)。貝伐單抗聯(lián)合順鉑治療組予生理鹽水250 mL+貝伐單抗（瑞士羅氏制藥公司，S20100023）5 mg/kg，生理鹽水250 mL+順鉑（齊魯制藥有限公司，H20023461）60 mg/m2，腹腔灌注，第1天；對照組予生理鹽水250 mL+順鉑60 mg/m2，腹腔灌注，之后腹腔灌注生理鹽水250 mL，第1天。用藥前給予補(bǔ)液、止吐、保肝等支持治療，注藥前后各給予地塞米松5 mg、利多卡因5 mL減輕不適，注藥結(jié)束后囑患者1 h內(nèi)更換體位4次，利于藥物在腹腔中均勻充分起作用。每4周重復(fù)，2～3個(gè)療程后評價(jià)療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]：完全緩解（CR）：腹水完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）：腹水顯著減少1/2或者更多，維持4周以上；緩解不明顯（NR）：腹水減少不到1/2或者無明顯變化；進(jìn)展（PD）：治療后腹水量增加，癥狀加重。

生活質(zhì)量改善標(biāo)準(zhǔn)：治療后KPS評分增加20分及以上為明顯改善，增加10分者為改善，無明顯變化者為穩(wěn)定，減少10分或者以上者為下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSSl9.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，貝伐單抗聯(lián)合順鉑組與順鉑單藥組客觀有效率、生活質(zhì)量改善情況等比較應(yīng)用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

治療組CR 7例，PR 8例，NC/PD 3例，ORR 83.3%；對照組CR 2例，PR 5例，NC/PD 9例，ORR 43.8%，治療組客觀有效率明顯優(yōu)于對照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者經(jīng)局部治療后KPS變化情況

治療組生活質(zhì)量改善率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者治療后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，未發(fā)生腎毒性、出血、血壓明顯升高、蛋白尿等嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中治療組治療后粒細(xì)胞降低者9例，I～Ⅱ度降低8例，Ⅲ～Ⅳ度1例；惡心、嘔吐13例，Ⅰ～Ⅱ度13例；輕度貧血3例；低熱2例。對照組粒細(xì)胞降低者8例，Ⅰ、Ⅱ度7例，Ⅲ、IV度1例；惡心、嘔吐11例，Ⅰ～Ⅱ度11例；輕度貧血1例；低熱3例。兩組之間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

惡性腹水（malignant ascites，MA）是由各種腹腔原發(fā)的或者腹腔外惡性腫瘤引起的病理狀態(tài)，臨床常見于胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌等惡性腫瘤。惡性腹水發(fā)生意味著腫瘤細(xì)胞存在于漿膜腔中，隨著病情進(jìn)展積液量會不斷增加，患者出現(xiàn)呼吸困難、呼吸窘迫、惡心、腹脹、納差、全身水腫等癥狀，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，同時(shí)惡性腹水也是預(yù)后差的標(biāo)志，患者自診斷后平均生存期只有1～4個(gè)月[2-3]。惡性腹水發(fā)生為多種因素復(fù)雜作用結(jié)果，其主要發(fā)病機(jī)制可歸納為以下幾點(diǎn)[4-5]：（1）漿膜腔內(nèi)血管通透性增強(qiáng)，大分子物質(zhì)漏出并聚集于腹腔中，導(dǎo)致大量液體潴留于漿膜腔內(nèi)；（2）腫瘤細(xì)胞阻塞淋巴管，淋巴液回流受阻，液體聚集于膜腔形成腹水；（3）另外內(nèi)分泌改變也起重要作用，循環(huán)血容量減少可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)引起水鈉潴留；（4）其他如低蛋白血癥等進(jìn)一步加重腹水形成。隨著研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)血管通透性增加在漿膜腔積液形成中占非常重要的地位。在癌癥等情況發(fā)生時(shí)，血管通透性急劇增加，這種情況主要與暴露于血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）有關(guān)，它使大分子物質(zhì)如血漿白蛋白穿過血管進(jìn)入間質(zhì)，而VEGF本身同時(shí)還具有促進(jìn)血管生成的作用[6]。Zebrowski BK等[7]報(bào)道了胃癌、直腸癌、卵巢癌患者的腹水中VEGF水平明顯高于肝硬化腹水中的表達(dá)；體外試驗(yàn)采用抗體中和結(jié)腸癌腹水中VEGF可以降低臍靜脈通透性，試驗(yàn)結(jié)果提示VEGF可能通過增加血管通透性促進(jìn)惡性腹水形成。之后其他實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VEGF在惡性胸水中水平明顯高于炎癥疾病導(dǎo)致的胸水，血性胸水中高于非血性胸水，提示腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF可能同樣參與惡性胸水聚集并誘發(fā)血性胸水[8]。多種癌如卵巢癌，胃癌，直腸癌，胰腺癌，乳腺癌，肺癌等引起的惡性胸腹水中均有VEGF明顯升高，鑒于VEGF在惡性漿膜腔積液形成中的作用，抗VEGF治療可能直接影響惡性積液的產(chǎn)生，并具有抗腫瘤作用[9]。蔡艷軍等[10]研究者建立VEGF高表達(dá)的人卵巢癌細(xì)胞株裸鼠腹水異種移植模型，用貝伐單抗、順鉑或者兩藥聯(lián)合腹腔注射處理裸鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗組裸鼠腹水量明顯受抑，腹水中VEGF水平、腫瘤內(nèi)微血管密度明顯減少，兩藥聯(lián)合組可進(jìn)一步增強(qiáng)上述作用，試驗(yàn)者認(rèn)為貝伐單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物可能成為惡性腹水治療的新方法。Chad A.Hamilton等[11]報(bào)道了1位88歲高齡難治性卵巢癌惡性腹水患者晚期姑息治療過程中，由于反復(fù)大量惡性腹腔積液使得該患者生活質(zhì)量及一般狀況迅速惡化，經(jīng)患者同意臨床醫(yī)師給予患者貝伐單抗（5 mg/kg）腹腔灌注控制癥狀，治療后患者腹水癥狀明顯緩解且無不良反應(yīng)發(fā)生，患者生活質(zhì)量得到顯著改善直到死亡，報(bào)道者認(rèn)為貝伐單抗腹腔灌注治療惡性腹水有效可行值得進(jìn)一步研究。而Rein DT等[12]進(jìn)行體外的試驗(yàn)，研究貝伐單抗單藥或者聯(lián)合紫杉醇治療人卵巢癌小鼠模型發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用貝伐單抗i.v.或者i.p.聯(lián)合紫杉醇i.p.治療后小鼠生存期明顯延長且腹水量減少，該兩藥聯(lián)合治療組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此研究者認(rèn)為貝伐單抗腹腔灌注替代靜脈滴注方式可能是一種有效的治療惡性腹水的方法。

惡性腹水常常是一種腫瘤患者晚期發(fā)生的事件，大部分患者生存期有限，此時(shí)期治療的主要目標(biāo)是改善患者生活質(zhì)量，只有小部分患者經(jīng)治療后可延長生存期，當(dāng)前主要治療手段包括利尿、穿刺引流、局部灌注化療、放射性同位素等，盡管治療措施多樣，但至今惡性腹水并無明確的治療指南，新的有效治療手段有待于開發(fā)研究[2，13]。貝伐單抗是合成的抗人VEGFIgG1單克隆抗體，對于多種實(shí)體瘤有效，通過特異性抑制VEGF通路，降低血管滲透性、抑制血管生成，可能成為有效的治療惡性腹水抗腫瘤治療手段[9-10]。本次臨床觀察發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合順鉑組治療惡性腹水近期客觀

有效率明顯高于傳統(tǒng)順鉑單藥組，且無重大的臨床不良反應(yīng)事件發(fā)生，本文初步認(rèn)為貝伐單抗治療惡性腹腔積液安全有效，值得進(jìn)一步臨床研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 岳順，周磊磊，秦曉冰.細(xì)管閉式引流聯(lián)合大劑量順鉑及IL-2治療惡性腹腔積液27例臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2008，15（6）：525-527.

[2] Emanuel Cavazzoni，Walter Bugiantella，Luigina Graziosi，et al.Malignant ascites：pathophysiology and treatment[J].Int J Clin Oncol，2013，18（1）：1-9.

[3] Muhammad W. Saif，Imran A. P. Siddiqui，Muhammad A. Sohail.Management of ascites due to gastrointestinal malignancy[J].Ann Saudi Med，2009，29（5）：369-377.

[4] Suma L Sangisetty，Thomas J Miner.Malignant ascites：A review of prognostic factors，pathophysiology and therapeutic measures[J].World J Gastrointest Surg，2012，4（4）：87-95.

[5] Gerhild Becker，Daniel Galandi，Hubert E.Blum.Malignant ascites：systematic review and guideline for treatment[J].Eur J Cancer，2006，42（5）：589-597.

[6] Nagy JA，Benjamin L，Zeng H，et al.Vascular permeability，vascular hyperpermeability and angiogenesis[J].Angiogenesis，2008，11（2）：109-119.

[7] Zebrowski BK，Liu W，Ramirez K，et al.Markedly elevated levels of vascular endothelial growth factor in malignant ascites[J].Ann Surg Oncol，1999，6（4）：373-378.

[8] Osamu Ishimoto，Yasuo Saijo，Ko Narumi，et al.High Level of Vascular Endothelial Growth Factor in Hemorrhagic Pleural Effusion of Cancer[J].Oncology，2002，63（1）：70-75.

[9] Kobold S，Hegewisch-Becker S，Oechsle K，et al.Intraperitoneal VEGF inhibition using bevacizumab：a potential approach for the symptomatic treatment of malignant ascites？ [J].Oncologist，2009，14（12）：1242-1251.

[10] 蔡艷軍，鄭大勇，羅榮城，等.Avastin聯(lián)合順鉑對VEGF高表達(dá)的荷卵巢癌裸鼠腹水的抑制作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，27（5）：647-649.

[11] Hamilton CA，Maxwell GL，Chernofsky MR，et al.Intraperitoneal bevacizumab for the palliation of malignant ascites in refractory ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2008，111（3）：530-532.

[12] Rein DT，Volkmer AK，Volkmer J，et al.Systemic administration of bevacizumab prolongs survival in an in vivo model of platinum pre-treated ovarian cancer[J].Oncol Lett，2012，3（3）：530-534.

[13] Adam RA，Adam YG.Malignant Ascites：Past，Present，and Future[J].J Am Coll Surg，2004，198（6）：999-1011.

（收稿日期：2013-01-28）