于恩彥 吳萬(wàn)振 丁忠祥 譚云飛 廖崢孌 仇雅菊 史梅芳

●論 著

靜息態(tài)腦功能連接在不同認(rèn)知狀態(tài)老年人中的應(yīng)用

于恩彥 吳萬(wàn)振 丁忠祥 譚云飛 廖崢孌 仇雅菊 史梅芳

目的 探討不同認(rèn)知狀態(tài)老年人靜息態(tài)腦功能連接情況。 方法 收集阿爾茨海默病患者（AD組）13例、輕度認(rèn)知功能障礙患者（MCI組）12例、認(rèn)知正常老年人（對(duì)照組）13例，進(jìn)行磁共振掃描，應(yīng)用局部一致性（ReHo）方法確定種子點(diǎn)，并進(jìn)行靜息態(tài)功能連接分析。 結(jié)果 在靜息狀態(tài)下，AD組和MCI組患者的后扣帶回區(qū)域、額葉內(nèi)側(cè)、前額葉背外側(cè)和頂葉部分區(qū)域的ReHo均較高。與對(duì)照組相比，MCI患者左側(cè)顳葉（顳下回及顳中回）、海馬旁回及右側(cè)枕葉舌回、皮層下的部分腦區(qū)ReHo顯著降低；而右側(cè)額葉（額上回、額中回及中央前回）、頂上小葉及左側(cè)梭狀回、顳上回、額下回的部分腦區(qū)ReHo顯著增高。AD患者變化更加明顯，額葉-頂葉，顳葉-腦島，顳葉-枕葉之間的長(zhǎng)距離連接降低，但是額葉內(nèi)部和枕顳間、丘腦及顳葉間的功能連接增高，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論 3組不同認(rèn)知狀態(tài)老年人的功能連接不同，有助于AD、MCI患者及正常老年人的鑒別診斷。

阿爾茨海默病 輕度認(rèn)知功能障礙 功能連接

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能減退為臨床特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年期癡呆中最常見的一種類型，嚴(yán)重威脅老年人生命健康。然而目前該疾病尚缺乏有效的治療方法。近年來(lái)，神經(jīng)影像技術(shù)尤其是功能影像學(xué)得到了極大的發(fā)展，這為AD的早期診斷提供了一條新的途徑。基于血氧水平依賴效應(yīng)（blood oxygen level dependent，BOLD）的功能磁共振成像（fMRI）是目前為止腦影像領(lǐng)域最常用的一種非損傷性的活體腦功能檢測(cè)技術(shù)。功能連接（functional connectivity）是指兩個(gè)或多個(gè)腦功能區(qū)的功能活動(dòng)（在fMRI研究中即指BOLD信號(hào)）在時(shí)間上的同步性或相關(guān)性，具有解剖學(xué)上的物質(zhì)基礎(chǔ)。本研究采用靜息態(tài)fMRI（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）技術(shù)及功能連接的分析方法，對(duì)不同認(rèn)知狀態(tài)的老年人進(jìn)行研究，探討各組間腦功能活動(dòng)的差異，從而為AD的早期診斷提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2009-06—2011-04期間在浙江省人民醫(yī)院和浙江醫(yī)院門診及住院患者共38例。根據(jù)認(rèn)知狀態(tài)分為3組，（1）AD組：采用簡(jiǎn)明心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)（minimental status examination，MMSE）[1]以及臨床癡呆評(píng)分量表（clinical dementia rating，CDR）[2]，MMSE總分符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)（中學(xué)以上文化程度≤24分），且CDR＞0.5；再采用美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言機(jī)能紊亂和卒中研究所及AD和相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCDS-ADRDA）的標(biāo)準(zhǔn)[3]作出診斷。（2）輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）組：主要為認(rèn)知功能受到損害，但是尚未達(dá)到癡呆的程度，參考Grundman標(biāo)準(zhǔn)[4]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①主訴記憶障礙，而且有知情者證實(shí)；②總體認(rèn)知功能正常，但可有某一認(rèn)知方面的變化；③日常生活能力基本正常；④與相同年齡和同等教育程度者相比，存在記憶損害，記憶功能評(píng)分在這些匹配組分值1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下亦即MMSE總分24～28分，CDR為0.5；⑤不夠癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。（3）對(duì)照組：認(rèn)知功能正常的住院老年患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有晚期、嚴(yán)重或不穩(wěn)定的其他疾病，影響對(duì)腦功能或認(rèn)知功能的評(píng)估；在3個(gè)月內(nèi)有急性腦血管疾病史，Hachinski缺血指數(shù)＞4；目前診斷為活動(dòng)性癲癇；有精神病史（抑郁、焦慮、譫妄）；Hamilton抑郁量表＞12；有頭部外傷史或特殊藥物（影響認(rèn)知功能）服用史；排除其他原因引起的認(rèn)知功能減退。本研究中AD組13例、MCI組12例、正常組13例。3組性別、年齡、受教育程度的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 3組一般資料的比較

1.2 方法 圖像采集時(shí)用綁帶和泡沫頭墊固定頭部，囑受試者靜息平臥，閉目、放松、平靜呼吸，使用耳機(jī)和橡皮耳塞降低噪音。掃描使用3.0T MR掃描儀（荷蘭Philips公司），先采用常規(guī)T2WI以排除腦器質(zhì)性病變，再采集re-fMRI，采用平面回波（EPI）序列，參數(shù)：TR2000ms， TE 30ms，矩陣64×64，視野（FOV）230mm×230mm，層厚4mm，間隔0，掃描時(shí)間440s。

1.3 數(shù)據(jù)分析 使用re-fMRI數(shù)據(jù)處理工具包V2.0（DPARSF）[5]和REST V1.6進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理和局部一致性（ReHo）分析。預(yù)處理包括DICOM數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換、去除最初10個(gè)時(shí)間點(diǎn)、層間時(shí)間差異校正（slice timing）、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化，然后進(jìn)行ReHo分析。依據(jù)頭動(dòng)校正曲線，將頭動(dòng)平移＞1mm和（或）旋轉(zhuǎn)＞1°的數(shù)據(jù)剔除。DPARSF先將預(yù)處理好的數(shù)據(jù)去線形漂移和濾波（通帶為0.01～0.08Hz，TR 2s）之后，運(yùn)用ReHo功能以27個(gè)體素為一個(gè)團(tuán)塊，使用肯德爾和諧指數(shù)（Kendall’s coefficient of concordance，KCC）作為指標(biāo)來(lái)度量1個(gè)體素和鄰近26個(gè)體素的ReHo，使用軟件自備的MASK獲得每名受試者僅包括顱內(nèi)組織的KCC圖。確定不同的腦功能區(qū)后，選擇ReHo值有顯著差異的功能區(qū)作為感興趣區(qū)域（ROI），將平均ROI內(nèi)部的時(shí)間序列作為平均的時(shí)間序列，然后在全腦內(nèi)計(jì)算每個(gè)體素與平均時(shí)間序列的相關(guān)系數(shù)，應(yīng)用Fisher’s R-to-Z變換，將相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)化成Z值，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 3組神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果比較 3組間MMSE、CDR的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 3組神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果的比較

2.2 3組腦功能成像結(jié)果的比較 在靜息狀態(tài)下與對(duì)照組相比，MCI組患者左側(cè)顳葉（顳下回及顳中回）、海馬旁回及右側(cè)枕葉舌回、皮層下的部分腦區(qū)ReHo顯著降低；而右側(cè)額葉（額上回、額中回及中央前回）、頂上小葉及左側(cè)梭狀回、顳上回、額下回的部分腦區(qū)ReHo顯著增高；AD組患者變化更加明顯，額葉-頂葉、顳葉-腦島、顳葉-枕葉之間的長(zhǎng)距離連接異常的降低，但是額葉內(nèi)部和枕顳間、丘腦及顳葉間的功能連接增高，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

3 討論

ReHo是Zang等[6]于2004年提出的一種fMRI數(shù)據(jù)分析的新方法，它利用了活躍腦區(qū)內(nèi)具有相似功能的體素BOLD信號(hào)的相似性（或同步性）比較強(qiáng)的特點(diǎn)，可以在沒(méi)有任何先驗(yàn)信息的情況下檢測(cè)出靜息狀態(tài)下持續(xù)活動(dòng)的腦區(qū)。近年來(lái)有關(guān)AD[7]、少兒多動(dòng)癥和帕金森病[8]等疾病的多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，該方法檢測(cè)出的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)或異常腦區(qū)與既往研究結(jié)果具有很好的一致性。rs-fMRI可以在靜息狀態(tài)下探索相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)及內(nèi)在神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制[9]。近年來(lái)，有學(xué)者采用rsfMRI對(duì)AD及MCI進(jìn)行了一系列研究，發(fā)現(xiàn)AD患者海馬區(qū)域的fMRI信號(hào)的同步性顯著降低，且與MMSE評(píng)分相關(guān)，而MCI患者與正常對(duì)照組之間也有顯著差異[10]。Xi等[11]觀察18例MCI患者的腦功能變化，與正常對(duì)照組比較，MCI患者右側(cè)海馬及海馬旁皮層、左側(cè)顳葉、右腹側(cè)前額葉中部活動(dòng)降低，而在左顳頂連接部及頂下小葉活動(dòng)增高，且右側(cè)海馬及海馬旁皮層活動(dòng)下降水平與MCI患者M(jìn)MSE評(píng)分呈正相關(guān)。Greicius等[12]也發(fā)現(xiàn)AD患者的后扣帶回（PCC）與海馬在靜息狀態(tài)下激活減弱，并認(rèn)為是兩者之間的功能連接受損所致。He等[7]發(fā)現(xiàn)PCC/PCU的ReHo顯著降低，同時(shí)海馬的Re-Ho也有降低，此外他們還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)楔回、左側(cè)舌回及左側(cè)梭狀回的ReHo增高。

表3 3組腦功能成像結(jié)果的比較

本研究顯示，在靜息狀態(tài)下與對(duì)照組相比，MCI患者左側(cè)顳葉（顳下回及顳中回）、海馬旁回及右側(cè)枕葉舌回、皮層下的部分腦區(qū)ReHo顯著降低；而右側(cè)額葉（額上回、額中回及中央前回）、頂上小葉及左側(cè)梭狀回、顳上回、額下回的部分腦區(qū)ReHo顯著增高。AD患者變化更加明顯，額葉-頂葉，顳葉-腦島，顳葉-枕葉之間的長(zhǎng)距離連接異常的降低，但是額葉內(nèi)部和枕顳間、丘腦及顳葉間的功能連接增高，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在對(duì)MCI患者的研究中，發(fā)現(xiàn)MCI患者PCC/ PCU的ReHo顯著降低，然而卻未見到海馬的ReHo顯著降低。也未在MCI中發(fā)現(xiàn)BOLD信號(hào)一致性顯著增高的區(qū)域。以上研究結(jié)果之間存在相同之處，但差異也較大，這可能與樣本量及診斷標(biāo)準(zhǔn)之間的不同有關(guān)，而且有些研究未能完全排除藥物的影響。

神經(jīng)病理研究提示白質(zhì)病變?cè)贏D的發(fā)生、發(fā)展中起到了非常重要地作用，且這種腦白質(zhì)病理改變獨(dú)立于腦缺血病變而與淀粉樣蛋白沉積、老年斑形成有關(guān)。研究證實(shí)[13]腦白質(zhì)改變是影響MCI記憶功能的重要病理基礎(chǔ)，擴(kuò)散張量成像（DTI）研究也顯示，AD患者的海馬結(jié)構(gòu)、顳葉等區(qū)域白質(zhì)纖維受損，而MCI患者與AD患者有著相似的改變。以上結(jié)果均提示腦白質(zhì)病變是AD及MCI患者認(rèn)知功能減退的重要原因之一，這也說(shuō)明AD可能是一種“功能失連接綜合征”。利用re-fMRI技術(shù)同樣發(fā)現(xiàn)AD患者雙側(cè)海馬與PCC/PCU之間的功能連接受損，并提出腦功能疾病的特點(diǎn)是靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接障礙。近期DTI與fMRI聯(lián)合研究也證實(shí)了在AD早期及MCI階段海馬與PCC之間的白質(zhì)纖維連接減少，證實(shí)了靜息狀態(tài)下BOLD信號(hào)一致性較高的腦區(qū)之間的確存在大量的纖維聯(lián)系，這充分證明了這種相關(guān)分析方法能夠反映大腦實(shí)際的解剖連接，也提示功能連接增強(qiáng)的腦葉內(nèi)連接可能對(duì)減弱的腦葉間連接起到一定的代償作用。Soldner等[14]研究發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者存在雙側(cè)半球默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）中PCC與海馬的功能連接下降，正常對(duì)照者僅存在右側(cè)半球PCC與海馬功能連接下降，提示一側(cè)半球PCC與海馬功能連接下降可能為MCI腦功能下降的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。綜合上述文獻(xiàn)及本研究結(jié)果，提示這種損傷的代償機(jī)制是MCI及早期AD患者的普遍性腦功能連接改變。

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Functional connectivity on resting-state functional magnetic resonance imaging in elderly subjects with different cognitive function

Objective To investigate the differences of functional connectivity on resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI)in elderly subjects with different cognitive function. Methods Thirteen patients with Alzheimer's disease (AD),12 patients with mild cognition impairment(MCI)and 13 healthy elderly subjects（controls）underwent resting-state fMRI examinations with a 3.0 T MR system.Regional homogeneity (ReHo)was used to define the seeding voxel and to analyze the imaging data with resting-state functional connectivity. Results Increased connectivity of ReHo was detected in posterior cingulated cortex (PCC),medial prefrontal cortex (MPFC),dorsolateral frontal cortex and parietal cortex in AD and MCI patients. Compared to the controls,patients with MCI showed significantly reduced connectivity of ReHo in left temporal lobe (inferior and middle temporal gyrus),parahippocampal gyms and lingual gyms;while increased connectivity of ReHo was shown in right frontal lobe(superior frontal gyrus,middle frontal gyrus and precentral gyrus),superior parietal lobule,and left fusiform gyrus,superior temporal gyrus,and inferior frontal gyrus.Altered functional connectivity was found more prominent in AD patients than that in MCI patients.Significantly reduced connectivity of ReHo was detected between prefrontal-parietal lobe,temporal-parietal lobe,and temporal-occipital lobe;while increased connectivity of ReHo was shown within prefrontal lobe,and between occipital-temporal lobes,thalamus-temporal lobes.There were significant differences among these three groups. Conclusion Different functional connectivity of ReHo among the patients with AD,MCI and normal elderly people might be used to differentiate the three different cognitive conditions.

Alzheimer's disease Mild cognitive impairmentFunctional connectivity

2013-08-30）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

浙江省自然科學(xué)基金（Y2091289）;浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究基金（2006A013）

310014 杭州，浙江省人民醫(yī)院精神科（于恩彥、譚云飛、廖崢孌、仇雅菊、史菊芳）；浙江醫(yī)院精神科（吳萬(wàn)振）；浙江省人民醫(yī)院放射科（丁忠祥）

于恩彥，E-mail：yuenyan@aliyun.com