崔然 許青

（同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腫瘤科 上海 200072）

鉑類藥物是20世紀(jì)60年代開始開發(fā)的一類抗癌藥物[1]。與烷化劑、抗癌抗生素和激素一樣，鉑類藥物也屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。鉑類藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后能與DNA形成Pt-DNA加合物，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡、產(chǎn)生抗癌效果。自1978年順鉑（cisplatin）上市以來，許多新型鉑類藥物相繼問世，為抗癌治療提供了新的選擇。經(jīng)過將近半個世紀(jì)的發(fā)展，鉑類藥物因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制、廣泛的抗癌譜而成為抗癌藥物研究的熱點(diǎn)之一。順鉑和卡鉑（carboplatin）是目前臨床上使用最廣的化療藥物之一，被廣泛用于治療非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和頭頸部腫瘤等常見惡性腫瘤。隨著藥物表觀基因組學(xué)（pharmacoepigenomics）的發(fā)展，對新的分子標(biāo)志物的探索將為未來降低癌癥患者對鉑類藥物的耐藥性以及增強(qiáng)療效、提高生存率提供新的契機(jī)。

1 聯(lián)合用藥在治療常見腫瘤中的應(yīng)用

1.1 聯(lián)合治療NSCLC

NSCLC是最常見的肺癌病理類型，約占全部肺癌的80%～85%。貝伐珠單抗（bevacizumab）通過選擇性地與人血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）結(jié)合阻斷VEGF的生物活性，進(jìn)而抑制血管增殖。Du等[2]報(bào)告，在一項(xiàng)治療NSCLC患者惡性胸腔積液的臨床試驗(yàn)中，貝伐珠單抗300 mg聯(lián)合順鉑30 mg能較單用順鉑30 mg更有效地降低積液中的VEGF和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen）含量，而兩組3～4級不良事件的發(fā)生率沒有顯著差異，推測胸腔積液中的VEGF水平可能可作為貝伐珠單抗治療的預(yù)后標(biāo)志。Urata等[3]在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中使用S-1聯(lián)合卡鉑和貝伐珠單抗治療48例NSCLC患者，結(jié)果顯示客觀緩解率（objective response rate, ORR）為54.2%（95%CI: 39.2%～68.6%）、中位無進(jìn)展生存時間（progressionfree survival, PFS）為 6.8個 月（95% CI: 4.3～ 8.2個月），≥3級的毒性主要為血液毒性。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)（“JO19907”試驗(yàn)）發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療晚期NSCLC患者（121例）可較單用卡鉑和紫杉醇（59例）顯著提高ORR（分別為60.7%和31.0%,P＝0.001 3），且治療組和對照組均未出現(xiàn)新的嚴(yán)重副作用[4]。

與貝伐珠單抗類似，莫特塞尼（motesanib）亦具有抗VEGF受體-1，VEGF受體-2，VEGF受體-3、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）和Kit的作用。Blumenschein等[5]通過一項(xiàng)Ⅱ期多中心、對照試驗(yàn)比較了莫特塞尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非鱗癌NSCLC的療效和耐受性，發(fā)現(xiàn)兩治療組的療效相當(dāng)，但在莫特塞尼組中出現(xiàn)了較高的毒性反應(yīng)，盡管毒性反應(yīng)仍在可控范圍內(nèi)。厄洛替尼（erlotinib）通過阻斷表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR）信號途徑產(chǎn)生抗腫瘤增殖和侵襲作用。Chen等[6]評估了國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于厄洛替尼治療NSCLC的Ⅲ期隨機(jī)、開放性試驗(yàn)（“CTONG-0802”試驗(yàn)）中EGFR突變陽性患者的生存質(zhì)量后發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼在延長PFS、改善生存質(zhì)量方面優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡鉑。

紫杉烷類藥物因具有抗微管作用而成為鉑類藥物治療NSCLC的常用配伍藥物。Xie等[7]的研究表明，樂鉑（lobaplatin）單用或聯(lián)合抗微管藥物（特別是多西他賽）的抗NSCLC活性較順鉑或卡鉑高。最近完成的一項(xiàng)治療NSCLC的6國多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（“CA031”試驗(yàn)）表明，與紫杉醇（paclitaxel）聯(lián)合卡鉑相比，130 nm白蛋白-紫杉醇顆粒（130 nm albumin-bound paclitaxel particles）聯(lián)合卡鉑治療可以顯著提高ORR（分別為35%和27%）、延長中位PFS（分別為6.9和5.6個月,HR＝0.845）和中位總生存期（overall survival, OS）（分別為16.7和15.9個月, HR＝0.930)[8]。

抗葉酸代謝藥物培美曲賽（pemetrexed）聯(lián)合順鉑或卡鉑作為ⅢB～Ⅳ期NSCLC的一線治療方案最近已在德國獲得批準(zhǔn)。Schuette等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，培美曲賽聯(lián)合順鉑或卡鉑治療能夠達(dá)到較理想的目標(biāo)。培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期NSCLC的Ⅱ期試驗(yàn)也正在法國進(jìn)行[10]。

1.2 聯(lián)合治療婦科腫瘤

1.2.1 治療乳腺癌

乳腺癌、特別是已發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌對蒽環(huán)類或紫杉烷類藥物不敏感。Deng等[11]進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)評價了樂鉑35 mg/m2聯(lián)合培美曲賽500 mg/m2治療對蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性，結(jié)果顯示部分緩解率為15.8%（3/19）、中位OS為10.3個月，但因各種毒性反應(yīng)率高，藥物劑量有待調(diào)整。三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是指雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2）均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌的15%，預(yù)后差[12]。近期美國一項(xiàng)回顧性分析表明，順鉑聯(lián)合多西他賽延長局部進(jìn)展TNBC患者PFS和OS的作用優(yōu)于卡鉑[13]。

1.2.2 治療宮頸癌

宮頸癌是導(dǎo)致女性死亡的第二大癌癥死因，65歲以上婦女的宮頸癌發(fā)病率為0.69%～1.38%[14]，順鉑被推薦用于治療復(fù)發(fā)的宮頸癌已有30年歷史[15]，順鉑聯(lián)合紫杉醇一直是治療進(jìn)展期和復(fù)發(fā)的宮頸癌的一線化療方案。來自如婦科腫瘤組織（Gynecologic Oncology Group）、日本臨床腫瘤組織（Japanese Clinical Oncology Group）等國際協(xié)作組織的數(shù)據(jù)顯示，順鉑聯(lián)合紫杉醇仍然是目前治療進(jìn)展期和復(fù)發(fā)的宮頸癌的最優(yōu)方案，而卡鉑可能是未來替代順鉑治療宮頸癌的理想藥物[16]。

1.2.3 治療卵巢癌

p53突變和Akt活化導(dǎo)致的對鉑類藥物的耐藥現(xiàn)象在治療卵巢癌時很常見，提高卵巢癌細(xì)胞的敏感性及尋找新的聯(lián)合治療方案是當(dāng)務(wù)之急。Kobayashi等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，p53再激活并誘導(dǎo)大規(guī)模細(xì)胞凋亡-1（p53 reactivation and induction of massive apoptosis-1）可以增加p53突變的耐藥性卵巢癌細(xì)胞對順鉑化療的敏感性，這可能是通過增加磷酸化p53的含量和下調(diào)Akt的表達(dá)、進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)的。類似地，韓國研究人員通過使用鹽霉素（salinomycin）抑制蛋白激酶B即Akt/轉(zhuǎn)錄因子-κB信號分子而成功地使耐順鉑卵巢癌細(xì)胞（A2780cis）發(fā)生了凋亡[18]。這些研究為解決卵巢癌耐藥問題提供了新的思路和方法。

1.3 聯(lián)合治療其他腫瘤

1.3.1 治療胃癌

順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（fluorouracil）是治療晚期胃腺癌的常用方案。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶和多西他賽（DCF方案）的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，該方案的療效更好，但血液毒性也大大增加。Alici等[19]使用低劑量DCF方案治療120例轉(zhuǎn)移性胃癌獲得了較好的療效：4例達(dá)到完全緩解、36例達(dá)到部分緩解，ORR為56.6%；中位到疾病進(jìn)展時間為7個月（95% CI: 6～7.9個月），中位OS為15個月（95% CI: 13.7～16.2個月）；3～4級白細(xì)胞減少發(fā)生率為20%（24/120）。索拉非尼（sorafenib）通過抑制VEGF受體和PDGFR等多種受體的酪氨酸激酶產(chǎn)生抗血管生成作用。近期完成的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)（“ECOG 5203”試驗(yàn)）探索了索拉非尼聯(lián)合順鉑和多西他賽治療轉(zhuǎn)移性或晚期胃癌和胃食管交界處腺癌的療效，發(fā)現(xiàn)有41%（18/44）的患者達(dá)到部分緩解，中位PFS為5.8個月，中位OS為13.6個月[20]。雖然有64%的患者出現(xiàn)了3～4級白細(xì)胞減少，但該聯(lián)合方案的療效和耐受性值得進(jìn)一步探索。

1.3.2 治療結(jié)腸直腸癌

結(jié)腸直腸癌在確診時有20%～25%的患者已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[21]。奧沙利鉑是第一個顯現(xiàn)對結(jié)腸癌有效的鉑類藥物，其聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸（leucovorin）（FOLFOX方案）是治療結(jié)腸癌的常用方案。日本的一項(xiàng)回顧性研究和歐洲的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均表明，F(xiàn)OLFOX方案可以有效治療結(jié)腸直腸癌[22]。Shogbon等[23]最近報(bào)告了1例因使用FOLFOX方案化療導(dǎo)致結(jié)腸癌患者隱源性機(jī)化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia）的罕見病例，該不良事件應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。

1.3.3 治療頭頸部腫瘤

近10年來頭頸部腫瘤的發(fā)病率有所上升，其病理類型以鱗癌為主。2011年美國FDA批準(zhǔn)了西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合順鉑（卡鉑）和氟尿嘧啶作為局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的一線治療方案。Cohen等[24]使用歐盟批準(zhǔn)的西妥昔單抗對此方案進(jìn)行驗(yàn)證，獲得了較好的療效。Huang等[25]比較了西妥昔單抗聯(lián)合放療與鉑類藥物聯(lián)合放療治療頭頸部腫瘤的療效，發(fā)現(xiàn)這兩方案在改善2年局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面沒有差異，但鉑類藥物聯(lián)合放療可顯著延長≤65歲患者的2年生存率（分別為83%和58%,P＝0.001）。西妥昔單抗聯(lián)合放療可能是治療老年頭頸部腫瘤的合理替代方案。日本的一項(xiàng)使用鉑類藥物聯(lián)合西妥昔單抗治療33例復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也取得了較好療效（中位PFS為4.1個月，OS為14.1個月，疾病控制率為88%），但97%的患者出現(xiàn)了3～4級不良事件，提示需對此方案進(jìn)行進(jìn)一步研究以降低毒性[26]。

2 聯(lián)合分子生物學(xué)標(biāo)志物檢測在腫瘤治療中的應(yīng)用

藥物表觀基因組學(xué)是指基于表觀遺傳學(xué)的機(jī)制來研究藥物基因組學(xué)對藥物反應(yīng)性的調(diào)節(jié)，對探究耐鉑類藥物機(jī)制和增強(qiáng)鉑類藥物的抗癌效果意義重大。近年來的研究表明，許多分子生物學(xué)標(biāo)志物參與了鉑類藥物的抗癌作用過程。

1）核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組-1（excision repair cross-complmenting group-1, ERCC1）ERCC1是核苷酸減切修復(fù)（nucleotide excision repair）途徑的關(guān)鍵因子，與對鉑類藥物抵抗有很強(qiáng)的相關(guān)性[27-29]，即ERCC1表達(dá)水平的高低與鉑類藥物的抗癌療效和患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。近期Lu等[30]的研究對此理論提出了挑戰(zhàn)，他們發(fā)現(xiàn)直腸癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者有較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者更低的ERCC1以及乳腺和卵巢癌易感基因-1（breast and ovarian cancer susceptibility-1, BRCA1）mRNA水平，推測ERCC1和BRCA1的低表達(dá)可作為直腸癌不良預(yù)后的預(yù)測因子。

2）BRCA1 BRCA1涉及多種DNA修復(fù)途徑，完整的BRCA1路徑對于修復(fù)DNA交叉鏈接和斷裂起著重要作用，而該路徑受損則常意味著DNA修復(fù)能力下降、對順鉑治療敏感[31]。一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)（“GOG-172”試驗(yàn)）研究了順鉑聯(lián)合紫杉醇靜脈內(nèi)給藥和腹腔內(nèi)給藥治療Ⅲ期卵巢上皮癌的療效，發(fā)現(xiàn)在BRCA1表達(dá)正常組，兩種給藥途徑的中位OS沒有差異（分別為50和58個月,P＝0.818）。但在BRCA1表達(dá)異常組，兩種給藥途徑的中位OS差異明顯（分別為47和84個月,P＝0.000 2）[32]，這可能與BRCA1的低表達(dá)增強(qiáng)了卵巢上皮癌對順鉑聯(lián)合紫杉醇腹腔內(nèi)給藥的敏感性有關(guān)。

除ERCC1和BRCA1外，一些其他分子生物學(xué)標(biāo)志物如胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3 (insulin-like growth factor binding protein-3)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathioneS-transferase）、跨膜蛋白158（transmembrane protein 158）和細(xì)絲結(jié)合LIM蛋白-1（filamin-binding LIM protein-1）與鉑類藥物抗癌效果間的關(guān)系也在研究中，未來有望對腫瘤患者實(shí)現(xiàn)更有效的個體化治療。

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