褚淑貞 李胤飛

（中國藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心 南京 211198）

1 兒科臨床試驗的重要性

我國兒童數(shù)量眾多，據(jù)中國第六次人口普查數(shù)據(jù)結(jié)果，2010年，我國大陸地區(qū)14歲以下（含14歲）人口已占到我國總?cè)丝诘?6.60%，約為2.2億人，而且每年大約還會增加1 000萬左右的新生兒。兒科用藥卻屈指可數(shù)，在我國目前3 500多種藥物中，供兒童專用的藥物僅有60種，但即便是這60種藥物，也存在劑型單一、品種單調(diào)的問題，98%的藥物沒有兒科劑型[1]。長久以來，在獲得相關(guān)部門批準后，藥品即可在成人中使用，盡管缺乏兒科患者臨床試驗或適當標示說明，在臨床上亦均可合法地被用于任何年齡層次的患者?，F(xiàn)在兒科使用的藥品大多只是根據(jù)體重等換算后對成人藥品進行酌減，將藥品掰開、碾碎或是打開膠囊取部分服用的情況屢見不鮮。這也導(dǎo)致了安全性差、醫(yī)生決策困難、醫(yī)療資源浪費等一系列問題。兒科藥品臨床研究很少，醫(yī)生使用受限，很多兒童病情非常嚴重，在別無選擇的情況下，醫(yī)生只能冒險選擇成人用藥給兒童使用。高達79%的兒科藥物在沒有明確標識或者沒有額外獲得兒科使用許可的情況下被使用[2]。然而，兒童由于肝、腎、神經(jīng)和內(nèi)分泌等功能發(fā)育不全，個體差異大，藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)有其特殊規(guī)律，僅僅依據(jù)體重按比例服用成人藥品的方式可能存在極大用藥風(fēng)險。所以，兒科臨床試驗的開展十分重要。

2013年5月頒布的2012版基本藥物目錄中，盡管可用于兒科的藥品近200種，但仍然存在劑型、種類單一的問題，除了抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥和中成藥之外幾乎沒有其他品種。大量兒科臨床迫切需要的藥品臨床證據(jù)確實是導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的主要原因之一。我國兒科臨床試驗還處在初級階段。我國藥物臨床試驗管理規(guī)范（GCP）目前尚未對兒科藥物臨床試驗提出指導(dǎo)及要求。在目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局（SFDA）公布的藥物臨床試驗機構(gòu)名單中，全國僅有28家機構(gòu)通過了兒科臨床試驗機構(gòu)認證，申請并被批準用于兒科臨床研究的藥物只有5個。由此可見，我國兒科臨床試驗的管理體系尚有待健全。

2 兒科臨床試驗中存在的問題

兒科藥物臨床試驗是指任何在兒童（患兒或健康兒童志愿者）身上進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，目的是確定試驗藥物在兒童身上的療效與安全性。兒童是一類特殊的群體，由于其年齡小，思想、身體等方面還沒有發(fā)育成熟，在兒科臨床試驗中涌現(xiàn)出了許多有異于成人臨床試驗的問題，本文主要探討知情同意、兒童招募、經(jīng)濟補償和依從性等方面的問題。

2.1 知情同意書理解難

所謂知情同意是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。兒科臨床試驗的知情同意書主要包括臨床試驗的總體情況介紹、研究項目預(yù)期的受益和風(fēng)險、告知受試者參加試驗的權(quán)利與義務(wù)、告知試驗分組情況、對受試者造成損害時的保險賠償與治療以及告知受試者試驗的保密原則這些方面的內(nèi)容[3]。

《赫爾辛基宣言》（2008修訂版）中有關(guān)兒童臨床試驗的規(guī)定：對無行為能力的受試者，研究人員必須取得其法定監(jiān)護人的同意。除非研究對促進上述人群的健康是必須的且無法在具備行為能力的受試者中進行，同時研究的風(fēng)險和負擔極低，否則不可以進行研究。若受試者被視為無行為能力，但能表達是否同意參加研究的決定時，醫(yī)師除了應(yīng)取得該受試者法定監(jiān)護人的同意外，也必須取得其本人的同意，應(yīng)該尊重?zé)o行為能力受試者不贊同的意見。在我國，兒童未滿9周歲之前，監(jiān)護人代替其行使知情同意權(quán)；當兒童超過9歲且具備相應(yīng)的獨立思考決策能力之后，一般需要征求兒童的意見[4]。信息、理解與自愿是臨床研究的知情同意的三要素，也是知情同意必須達到的倫理標準。具體指臨床研究信息的公開，受試者對信息充分的理解，受試者自主自愿的決策。在兒童臨床試驗中，在受試兒童家屬中卻普遍存在難以理解知情同意書的問題。

家長“知情”難主要體現(xiàn)在對于知情同意書中風(fēng)險、收益及實驗方案等的理解。Chappuy等[5]在一次對受試兒童監(jiān)護人開展的問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，僅有75%的家長能夠準確理解這次實驗的意義。83%的家長清楚實驗對自己子女可能帶來的收益，70%的家長清楚相關(guān)風(fēng)險，73%知道子女有隨時退出實驗的權(quán)利，84%的家長清楚實驗的自愿性，44%了解實驗的過程；53%知道有其他治療方案；39%清楚實驗的歷時；15%的家長不記得自己曾經(jīng)簽署過關(guān)于實驗方案合同；48%的家長在決策過程中沒有面臨困難；38%的家長與研究者共同作出決策；78%的家長對于提供給自己的信息表示滿意。

2.2 兒童招募難

兒童在受試過程中除了要承擔治療方案可能的風(fēng)險外，往往還要接受多次給藥、心電圖測量、靜脈采血取樣等帶來的恐懼、痛苦與不適。Humphrey等研究發(fā)現(xiàn)，大約有20%的受試兒童年齡在7-11歲之間，而靜脈穿刺對他們來說是一件非常痛苦的事。因此，兒童的招募變得異常困難。在這一過程中，家長是主要的決策者。所以研究家長相關(guān)決策的影響因素十分重要[6]。

密歇根大學(xué)Tait教授在一次針對505位受試兒童監(jiān)護人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同意子女參加臨床試驗的家長通常具有自尊心低、內(nèi)向、社會地位低、受教育水平低、利他主義思想重等共性。能否準確理解實驗的風(fēng)險、收益和重要性對于監(jiān)護人的決策十分重要——對于知情同意書理解的水平十分重要，如果不能正確了解知情同意書的內(nèi)容，監(jiān)護人往往容易懷疑或是曲解實驗的風(fēng)險、收益等。家長對于周期短、操作流程簡單的試驗往往更容易接受。如果實驗場合更加私人化，家長被允許穿著隨意、輕松，有充足時間向?qū)＜页浞肿稍冏约旱睦Щ?，則他們更加可能同意子女接受臨床試驗[7]。

2.3 經(jīng)濟補償飽受爭議

隨著日益增多的兒科創(chuàng)新藥物開發(fā)，受試者參加兒科藥物臨床試驗的風(fēng)險肯定也會相應(yīng)增大。當受試者健康遭受損害時由誰承擔責(zé)任？經(jīng)濟補償顯得尤為重要。我國藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范第四十三條指出：“申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟補償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔保，但由醫(yī)療事故所致者除外”。

究竟是否應(yīng)該給予兒童受試者相應(yīng)的補償，存在廣泛爭議。在美國，25%的兒科臨床試驗都是有償?shù)?，費用的支付可以有多種形式，其中包括報銷、補償和獎勵。然而，這些補償形式卻沒有明顯的界限。在美國，兒科臨床試驗的經(jīng)濟補償是合法的，而在歐洲等地，這種行為卻是為法律所禁止的[8]。付費的兒科臨床試驗會影響家長和受試兒童本身的決策；然而，如果不補償受試兒童相應(yīng)的損失又可能會給其造成不必要的經(jīng)濟負擔。

2.4 依從性差

依從性指的是患者對醫(yī)囑的遵循程度，具體包括服藥、飲食、生活方式等方面。在兒科臨床試驗中，依從性是決定其質(zhì)量的一個非常重要的因素。

依從性的高低并沒有一個明確的界定，一些研究人員認為只要基本遵循醫(yī)囑，就能達到預(yù)期的治療效果，但還是沒有精確到依從性具體應(yīng)該達到一個什么樣的水平。通常依從性是以一個最低比例來定義的，比如服藥比例達到70%及以上。這樣的定義通常有一個假設(shè)前提，即標的藥品對患者是有效的，或者至少是無害的。劑量錯誤是依從性差最常見的表現(xiàn)形式，但事實上依從性差還包括許多其他方面：包括未按處方抓藥、服藥間隔時間不當以及過早停用藥物。很少有研究者會去研究患者是否按處方抓藥，不按處方配藥的比例高達5%到20%[7]。

關(guān)于成人依從性的研究很多，關(guān)于兒童依從性的研究卻很有限。臨床試驗中的兒童依從性非常獨特，不僅僅是患兒，家長也應(yīng)該作為考慮的對象，因為給藥等行為通常都是由家長主導(dǎo)完成的。除此之外，提高兒童依從性相對成人依從性而言更難，因為兒童通常難以意識到服藥的作用，從而當藥品口味不佳時拒絕或減少服用，這又進一步減少了依從性。

3 建議

以上分析了兒科臨床試驗中來自于知情同意、兒童招募、經(jīng)濟補償和依從性這4個方面的問題，下文將據(jù)此提出相應(yīng)的建議。

3.1 提高知情同意書理解水平

對于家長對知情同意書理解水平低的問題，應(yīng)該通過更改知情同意書的語言措辭風(fēng)格和專家給予更通俗的解釋兩方面著手。首先，知情同意書的語言應(yīng)當簡單易懂，深入淺出，盡量避免使用太過專業(yè)的語言，可以讓無專業(yè)背景的家長也能理解；應(yīng)該避免使用會侵犯受試兒童權(quán)利或能使研究、資助者逃脫責(zé)任的語言，決不能違背和隱瞞其內(nèi)容，保證其提供的資料能讓受試兒童及家屬對試驗相關(guān)的風(fēng)險及不良反應(yīng)有充分的理解；還應(yīng)該避免使用對受試兒童具有強迫性或過度保證性的表述，誤導(dǎo)其決策。同時，研究者必須耐心、細致地以通俗易懂的語言進行講解，必要時可以通過畫圖、手勢等技巧提高家長及患兒的接受度，還應(yīng)給受試兒童及家長足夠的空間進行思考和提問，使其充分理解實驗程序、風(fēng)險及收益，權(quán)衡利弊得失，并最終做出決定。

3.2 把握患兒招募技巧

根據(jù)上文對家長決策影響因素的分析，在選擇臨床受試者時，自尊心低、內(nèi)向、社會地位低、受教育水平低、利他主義思想重的家長可以作為招募受試者時的重點考慮對象。同時應(yīng)該考慮一些心理學(xué)的影響因素，為監(jiān)護人的決策提供更高的決策環(huán)境。例如，給監(jiān)護人提供一個更為私人的場合，鼓勵其穿著隨意，在溝通時采用通俗易懂的語言，不要在時間上給予其壓力，為他們提供向?qū)＜疫M行充分咨詢的機會，使其理解實驗的過程和風(fēng)險收益。除此之外，兒科用藥臨床試驗通過強制保險和商業(yè)保險制度來加強對受試者的保護，也是解決兒科臨床試驗招募難的重要渠道之一。

3.3 適度給予經(jīng)濟補償

針對實驗補償?shù)膯栴}，筆者認為，可以提供適當?shù)难a償，以感謝兒童和家長對臨床試驗所付出的時間和努力。比如提供相應(yīng)醫(yī)藥費、實驗津貼（交通費、住宿費等）和經(jīng)濟補償費（后遺癥補償費等）。這些激勵物一定要是非強制性的，并且受益者應(yīng)該是兒童，同時要符合倫理委員會的要求，杜絕家長或是兒童因為物質(zhì)激勵而參加臨床試驗的行為。

3.4 提高患兒依從性

實驗場所的布局和醫(yī)護人員的行為可以增加受試兒童的依從性。首先，應(yīng)該為患兒提供整潔的實驗場所，細節(jié)上可以將床單換成兒童喜愛的卡通圖案，治療過程中家長陪伴來幫助患兒消除陌生、孤獨、恐懼等情緒；關(guān)心兒童的訴求，在實施注射、輸液、抽血、霧化吸人、服藥等治療手段時，要有耐心，多使用鼓勵性、肯定性語言[9]。

家長相對于患兒而言，在與醫(yī)生的溝通和遵循醫(yī)囑方面依從性較高。但同樣需要盡量縮短等候時間，提供更加寬松的而不是擁擠吵雜的實驗環(huán)境。在與家長溝通時，醫(yī)生也需掌握相關(guān)的技巧。應(yīng)盡力提供24 h電話咨詢服務(wù)，在工作時間之外能與醫(yī)生取得聯(lián)系有助于處理突發(fā)情況，從而有助于提高患兒和家長的依從性；同時要保證接線的醫(yī)生對于受試兒童的情況充分了解，并能為實驗對象及家長提供信息和解決問題的途徑，增加其安全感。家庭拜訪和在線咨詢服務(wù)有利于實驗雙方之間的持續(xù)溝通，大量調(diào)研發(fā)現(xiàn)很多家長偏好與實驗組織者在線交流[10]。臨床試驗組織者應(yīng)該仔細詢問受試兒童過去在服藥及接受醫(yī)療服務(wù)時曾經(jīng)遇到過的問題、日常服藥時容器（如藥瓶）中殘余的藥量，分析受試兒童的家庭生活方式，進而預(yù)測他們對于治療方案可能的依從性。實驗方案應(yīng)該循序漸進，同時專門提供熱線或網(wǎng)絡(luò)平臺，安排專人為受試兒童及家長答疑解惑。

4 小結(jié)

因為低齡所帶來的一系列問題使得兒科臨床試驗一直進展緩慢，兒科臨床試驗對單個受試兒童可能存在著一定的風(fēng)險，但對于龐大的兒童群體而言卻意味著藥品安全、有效性的進一步保證。本文就兒科臨床試驗中的幾個方面進行了分析，并提出了相應(yīng)的建議。隨著WHO兒童基本藥物目錄的出臺，兒童用藥又一次成了醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的研究重點，兒科臨床試驗的開展勢在必行，希望相關(guān)部門能集思廣益，思考出兒科臨床試驗難的相關(guān)對策，使得我國患兒能夠盡早獲得擁有充分臨床證據(jù)的藥品。

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