黃新翔，王俊祥

(河北醫(yī)科大學(xué) 第三醫(yī)院免疫風(fēng)濕科，石家莊 050051)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatiod arthritis, RA)是一種病因不明的，以對稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。RA患者除關(guān)節(jié)及系統(tǒng)受累外，常合并有骨量減少或骨質(zhì)疏松(osteoporosis, OP)，增加了骨折的危險性，影響預(yù)后。本研究通過檢測骨密度(bone mineral density, BMD)、骨代謝參數(shù)[骨鈣素(bone gal protein, BGP)、骨保護(hù)素(osteoprotegerin, OPG)]及炎性因子白介素(interleukin, IL)-1β等的水平，分析RA合并OP的可能機(jī)制，為臨床防治提供參考。

對象和方法

對象

2007年3月至2008年10月于河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院免疫風(fēng)濕科住院的60例RA患者，診斷符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(American College of Rheumatology, ACR)1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，均未長期(≥1月)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)、生物制劑或甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、來氟米特(leflunomide, LEF)等改變病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drug, DMARD)，除外合并其他結(jié)締組織病及自身免疫性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能損害、惡性腫瘤、發(fā)病前曾診斷原發(fā)性O(shè)P、長期使用影響骨代謝藥物者。選擇同時期我院門診健康體檢者，且排除了影響骨代謝的慢性疾病者20例為對照組。

BMD測定及OP診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用法國MEDLINK公司生產(chǎn)的Osteocore 3雙能X線骨密度測定儀對患者進(jìn)行腰椎前后位(L2～L4)、雙側(cè)股骨頸、大轉(zhuǎn)子的BMD值測定。測量由經(jīng)過專門培訓(xùn)的技術(shù)人員進(jìn)行，BMD測定點(diǎn)的選取依據(jù)機(jī)器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)定定位，排除人為操作誤差對測定結(jié)果的影響。所有BMD檢測值均由法國MEDLINK公司配置的軟件進(jìn)行分析。

BMD值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標(biāo)準(zhǔn)差屬正常；降低1～2.4個標(biāo)準(zhǔn)差為骨量減少；降低程度≥2.5個標(biāo)準(zhǔn)差診斷為OP。用T值(T-Score)表示，即T值≥-1.0為正常，-2.5

骨代謝參數(shù)以及IL-1測定

所有受試者禁食10 h以上，清晨經(jīng)肘靜脈采血4 ml，室溫靜置30 min，離心分離血清(3 000 rmin，10 min)，放置于-30℃冰箱保存待測。骨代謝參數(shù)BGP、OPG及炎性因子IL-1β水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒為上海西唐生物科技有限公司產(chǎn)品，完全按照試劑盒提供的操作方法和步驟完成。

臨床指標(biāo)測定

所有患者均檢測并記錄血細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、血清C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factors, RF)、血清鈣(calcium, Ca)、磷(phosphorus, P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)等臨床指標(biāo)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)　　果

一般資料

60例RA患者中男16例，女44例(絕經(jīng)前8例，絕經(jīng)后36例)；年齡(21～79)歲，平均(53.5±14.1)歲；病程(2～120)個月，平均(30.7±29.9)個月。對照組20例中男4例，女16例，年齡(26～72)歲，平均(49.5±18.3)歲。兩組在年齡、性別方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

RA患者合并OP

測定60例RA患者的BMD結(jié)果顯示，OP的發(fā)生率為56.67%(3460)，女性(2944)高于男性(516)(χ2=5.740，P<0.05)，絕經(jīng)后(2836)高于絕經(jīng)前(18)(χ2=9.678，P<0.01)，OP在不同測量部位的發(fā)生率不同(χ2=19.872，P<0.01)，其中大轉(zhuǎn)子處(3260)最高。

RA患者骨代謝參數(shù)及IL-1β的測定結(jié)果

OPG、BGP、IL-1β的改變與對照組比較見表1。

表1　RA患者OPG、BGP及IL-1β的測定結(jié)果Table 1　Serum levels of OPG,BGP and IL-1β of the subjects in RA group and healthy controls

RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；BGP：骨鈣素；OPG：骨保護(hù)素；IL-1β：白介素-1β

RA患者中OP組與非OP組的比較

將骨量正?；蚬橇繙p少的患者共26例歸為非OP組，與34例合并OP者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組間在年齡、Ca、ALP、OPG、IL-1β等方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與非OP組相比，OP組患者年齡大，Ca水平低，ALP、OPG及IL-1β水平高。而病程、RF、ESR、CRP、P、BGP等的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

RA患者BMD與骨代謝參數(shù)、IL-1β和臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性

經(jīng)直線相關(guān)分析，RA患者腰椎、股骨頸及大轉(zhuǎn)子BMD值與年齡均呈負(fù)相關(guān)，其中股骨頸(r=-0.462，P<0.01)及大轉(zhuǎn)子(r=-0.270，P<0.05)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各部位BMD與OPG、IL-1β、BGP、病程、RF、炎性指標(biāo)(ESR、CRP和血小板計(jì)數(shù))及Ca、ALP等均無顯著直線相關(guān)(P>0.05)。

討　　論

RA是以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，當(dāng)RA病變侵及軟骨下骨及骨組織時會造成骨量減少、BMD下降、骨骼脆性增加，可并發(fā)OP甚至骨折。目前，臨床上對RA合并OP的防治重視不足。RA早期即可出現(xiàn)炎性關(guān)節(jié)周圍的OP，這一改變是RA早期X線檢查的重要特征，此外RA還可出現(xiàn)全身性的OP。本研究中RA患者OP的發(fā)生率達(dá)56.67%，顯著高于我國50～89歲女性的OP發(fā)生率(31%)[2]。且高齡、女性及絕經(jīng)均為OP的高危因素[3]，說明其原因除疾病本身外，也與年齡增長、絕經(jīng)導(dǎo)致骨丟失增加有關(guān)。

現(xiàn)已證實(shí)，RA存在破骨細(xì)胞(osteoclast, OC)的過度活化，在骨破壞中起了關(guān)鍵性作用。OPG是對OC起調(diào)控作用的一種關(guān)鍵性負(fù)調(diào)因子，可抑制OC的分化及骨吸收活性。本研究中RA患者血清OPG水平降低，說明RA患者體內(nèi)抑制骨破壞的保護(hù)因素減少，而OP組高于非OP組，則可能為機(jī)體對骨破壞的一種保護(hù)機(jī)制，骨丟失后OPG的表達(dá)反應(yīng)性上調(diào)；另一方面，也說明合并OP的RA患者存在更高的骨轉(zhuǎn)換率。BGP是反應(yīng)骨代謝情況的另一項(xiàng)重要指標(biāo)，BGP由成骨細(xì)胞合成，血中BGP水平能反映成骨細(xì)胞的活性，在更大程度上反映的是骨轉(zhuǎn)換，國內(nèi)外對RA患者BGP測定的結(jié)果并不一致[4-5]。在本研究中，RA患者血清BGP水平有顯著升高，說明了RA患者骨轉(zhuǎn)換率增高，骨破壞加強(qiáng)的同時骨形成也代償性的增加。OP組與非OP組BGP水平無明顯差異，可能是與骨量減少的RA患者納入了非OP組，而其中部分患者骨代謝水平與OP者相近，造成統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著。

表2　RA患者OP組與非OP組比較Table 2　Comparison of the clinical and laboratory data between non-OP group and OP group

RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；RF：類風(fēng)濕因子；ESR：紅細(xì)胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；Ca：血清鈣水平；P：磷水平；ALP：堿性磷酸酶；BGP：骨鈣素；OPG：骨保護(hù)素；IL-1β：白介素-1β

IL-1β是IL-1家族中起主要作用的分子形式，主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，也可由內(nèi)皮細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和活化的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是滑膜炎性反應(yīng)和血管翳形成的關(guān)鍵介質(zhì)，參與了RA的炎性反應(yīng)過程。IL-1β在介導(dǎo)RA患者骨和軟骨破壞以及加重其損害方面起了關(guān)鍵性作用，一方面誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞增殖，并使軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生更多的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprot-einase, MMPs)而導(dǎo)致軟骨降解，另一方面通過下調(diào)MMP-3抑制劑金屬蛋白酶組織抑制劑-3的表達(dá)、抑制基質(zhì)蛋白合成而阻止軟骨修復(fù)，同時局部的破壞產(chǎn)物又能刺激IL-1β的合成，形成惡性循環(huán)[6-7]。本研究顯示，RA患者IL-1β水平明顯升高，在合并OP組更加明顯，提示IL-1β不僅作為炎性介質(zhì)參與了RA病情的發(fā)生發(fā)展，也參與了RA病變過程中局部和全身的骨丟失[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并OP的RA患者比骨量正?；蚬橇繙p少的RA患者Ca低而ALP高，OP組Ca降低可能是與該組患者年紀(jì)相對偏大，消化吸收功能偏弱，同時炎性反應(yīng)使食欲下降、飲食中鈣攝入不足、關(guān)節(jié)腫痛而使戶外活動減少等有關(guān)。而Ca降低可刺激甲狀旁腺素分泌增多，從而促進(jìn)了OC活性增強(qiáng)，進(jìn)一步導(dǎo)致骨重建循環(huán)平衡破壞，骨轉(zhuǎn)換加快，可能再次加重了骨丟失。ALP為反應(yīng)骨形成的指標(biāo)，合并OP的RA患者血清ALP升高，說明在骨丟失加重的同時也伴隨著骨形成的代償性增加。

RA患者BMD除了與年齡存在顯著負(fù)相關(guān)外，與骨轉(zhuǎn)換參數(shù)、炎性指標(biāo)以及臨床指標(biāo)之間均未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)關(guān)系，且OP與非OP組在RF、ESR、CRP等反映病情活動的指標(biāo)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明OP的形成是一個多方面因素綜合促成的漸進(jìn)的過程，而與短期內(nèi)骨代謝和病情活動情況關(guān)系不大，反應(yīng)病情活動的指標(biāo)如CRP、ESR等同時受多種其他因素影響，可在短期內(nèi)波動，而BMD的變化具有時間累積效應(yīng)，使兩者的變化可能不同步。

綜上所述，RA患者存在較高的OP發(fā)生率，老年及絕經(jīng)后女性患者尤為明顯，RA患者的骨丟失以外周關(guān)節(jié)更為顯著。RA患者存在骨轉(zhuǎn)換率升高、骨丟失加快的同時骨形成也代償性增強(qiáng)，但骨形成仍不足以抵抗骨丟失，最終導(dǎo)致OP的出現(xiàn)。應(yīng)積極防治RA患者的骨丟失，以減少骨折等致殘性并發(fā)癥的發(fā)生，改善RA患者預(yù)后。

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