武江 何利兵 李文玲

局灶性腦皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD)是皮質(zhì)發(fā)育畸形的一個(gè)亞型［1］，與胚胎發(fā)育早期神經(jīng)元的增殖、移行、組織等過(guò)程相關(guān)，是難治性癲癇的重要原因。經(jīng)手術(shù)治療的75%以上的兒童癲癇術(shù)后病理證實(shí)為FCD，是兒童癲癇的首要病因。約20%的成人癲癇存在FCD，全體人群中約50%的癲癇患者是因各種不同類(lèi)型的FCD所引起［2］。在FCD人群中中，約有76%的患者產(chǎn)生藥物難治性癲癇［3］。近年來(lái)，隨著影像學(xué)和腦電生理學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)FCD有了更深入的了解。

1 FCD的歷史及分類(lèi)

1971年，Taylor等對(duì)于10例難治性癲癇患者手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)了皮層異常結(jié)構(gòu)，并且伴有異性神經(jīng)元和氣球樣細(xì)胞，提出了“局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良”的概念，并系統(tǒng)描述了FCD的病理組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)［4］。自從發(fā)現(xiàn)以來(lái)，F(xiàn)CD的提法被廣為應(yīng)用在神經(jīng)解剖學(xué)、病理學(xué)和影像學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域當(dāng)中。

因?yàn)镕CD涵蓋的病理現(xiàn)象很多，幾十年來(lái)，研究者一直試圖對(duì)其進(jìn)行分類(lèi)，希望制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，能在各中心和實(shí)驗(yàn)室中具有可重復(fù)性和可靠性，所以根據(jù)不同的應(yīng)用范圍和評(píng)價(jià)方法制定了各種不同的分類(lèi)方法，其中以Palmini分類(lèi)最為廣泛接受。

2004年P(guān)almini將FCD分為Ⅰ型和Ⅱ型［5］。I型又分IA型:僅組構(gòu)畸形;ⅠB型:組構(gòu)畸形伴有巨大或者不成熟，但發(fā)育良好的神經(jīng)元;Ⅱ型分ⅡA型:組構(gòu)畸形伴有形態(tài)異常的神經(jīng)元，無(wú)氣球樣細(xì)胞;ⅡB型:ⅡA型伴有氣球樣細(xì)胞。Palmini分類(lèi)方法在臨床上廣泛常用，但是這種病理學(xué)分類(lèi)方法也受診斷醫(yī)生的主觀影響較大，病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在不同的觀察者之間，F(xiàn)CD I型診斷的可重復(fù)性只有50%［6］。

2011年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(international league against epilepsy，ILAE)結(jié)合神經(jīng)發(fā)生理論包括神經(jīng)可塑性的研究，制定了新的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，試圖使分類(lèi)更加標(biāo)準(zhǔn)化，更具有可重復(fù)性。ILAE對(duì)FCD分類(lèi)法進(jìn)行重新分類(lèi)，在Palmini分類(lèi)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了修改，增加了結(jié)合型FCD分類(lèi)，將海馬硬化、癲癇相關(guān)性腫瘤、血管畸形相鄰的FCD命名為結(jié)合型FCD。這樣FCD分為單純型FCD和結(jié)合型FCD，單純型FCD包括Ⅰ型和Ⅱ型，結(jié)合型FCD為Ⅲ型［7］。FCD Ia型存在皮層為成熟的神經(jīng)元，但存在放射狀的層狀結(jié)構(gòu)不良，多數(shù)少于3層結(jié)構(gòu)為特征性改變;FCDⅠb型存在皮層典型的六層構(gòu)筑，但是存在切線方向上的結(jié)構(gòu)不良，灰白質(zhì)界面分界不清，大量的不成熟的小神經(jīng)元及肥大的錐形神經(jīng)元異位存在;FCD Ic型指同時(shí)存在Ⅰa、Ⅰb兩種異常表現(xiàn)。FCDⅡa型指存在異形神經(jīng)元，F(xiàn)CDⅡb型指存在異形神經(jīng)元及氣球樣細(xì)胞。FCDⅢa型指存在顳葉層狀結(jié)構(gòu)畸形同時(shí)存在海馬硬化，F(xiàn)CDⅢb型指皮層層狀結(jié)構(gòu)畸形緊臨存在神經(jīng)膠質(zhì)或神經(jīng)節(jié)的腫瘤，F(xiàn)CDⅢc型指皮層層狀結(jié)構(gòu)畸形緊臨血管畸形，F(xiàn)CDⅢd型指皮層層狀結(jié)構(gòu)畸形伴隨生后早期任何后天獲得性損害，包括外傷、炎癥及缺血性損害等。

2 FCD的臨床特點(diǎn)

2.1 FCD的發(fā)生部位 FCD可以發(fā)生于大腦的任意腦葉，大約30%的FCD累及兩個(gè)以上的腦葉，但大約50%的FCD病灶位于顳葉內(nèi)。FCD I型常見(jiàn)于顳葉，也更易累及多個(gè)腦葉。FCDⅡ型常見(jiàn)于顳葉以外的腦葉，尤其是額葉。FCD主要局限性地累及皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)，但也有部分FCD廣泛地累及白質(zhì)，有的病例從皮質(zhì)累及側(cè)腦室。除非累及范圍較廣的FCD，一般情況下，F(xiàn)CD只誘發(fā)癲癇而不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺失的癥狀。如FCD I型累及多個(gè)腦葉，并且在兒童期間發(fā)病，則可能產(chǎn)生精神發(fā)育障礙。

2.2 FCD的發(fā)病年齡 和癲癇手術(shù)的其他病因如海馬硬化、腫瘤相比，F(xiàn)CD患者一般在兒童早期起病，F(xiàn)CD具有發(fā)病年齡早的特征［8］，但也有研究發(fā)現(xiàn)部分FCD患者發(fā)病年齡較晚，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)FCD也可以是沒(méi)有任何癥狀的，提示有相當(dāng)部分的FCD患者可能沒(méi)有任何臨床癥狀而不能被發(fā)現(xiàn)。Siegel等［9］分析Taylor型FCD(相當(dāng)于ILAE分類(lèi)FCDⅡb型)患者的發(fā)病年齡，發(fā)現(xiàn)有10%的該類(lèi)患者發(fā)病年齡超過(guò)18歲。Fauser等［10］也有同樣的發(fā)現(xiàn)，提示即使存在明顯的細(xì)胞異常，F(xiàn)CD也可能是沒(méi)有癥狀的。有研究發(fā)現(xiàn)病變范圍大、累及多腦葉的FCD的患者的發(fā)病年齡要比微小病變的早［11］。

在單純型FCD中，多中心病例分析顯示FCDⅡ型患者的發(fā)作年齡要比 FCD Ⅰ型早［5，8，10］，認(rèn)為具有細(xì)胞異常的 FCD II型發(fā)作的年齡要比FCD I型早，可能是由于異常的細(xì)胞具有強(qiáng)烈的致癇性有關(guān)，但也存在爭(zhēng)議［12］。

對(duì)于新的分類(lèi)下對(duì)于結(jié)合型FCD的臨床特點(diǎn)研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)單純型FCD發(fā)病年齡要較結(jié)合型FCD早，而且其中FCD IIIc型發(fā)作年齡最晚，持續(xù)時(shí)間短，結(jié)合型FCD多具有與之相結(jié)合的病變的特征。

按照省總隊(duì)水政監(jiān)察隊(duì)伍網(wǎng)絡(luò)建設(shè)“健全支隊(duì)、強(qiáng)化大隊(duì)、拓展中隊(duì)”的總體思路，無(wú)錫積極完善采砂管理執(zhí)法網(wǎng)絡(luò)，在江陰設(shè)置4個(gè)中隊(duì)，在市支隊(duì)增掛“無(wú)錫市采砂管理辦公室”的牌子。目前，無(wú)錫市共有1個(gè)支隊(duì)，1個(gè)大隊(duì)，4個(gè)中隊(duì)專(zhuān)司長(zhǎng)江采砂管理和打擊長(zhǎng)江非法采砂工作。

2.3 FCD的發(fā)病頻率 FCD的發(fā)病頻率比海馬硬化、腫瘤誘發(fā)的癲癇高［8］。FCD引起的癲癇的癥狀學(xué)特征由所在的部位所決定［13-15］。

單純型FCD和結(jié)合型FCD相比較，單純型FCD的發(fā)作更加頻繁，而且累及的腦葉更多，結(jié)合型FCD發(fā)作則比較局限，其臨床特點(diǎn)表現(xiàn)的往往是原有病灶的特點(diǎn)，和單純有海馬硬化、腫瘤患者的臨床表現(xiàn)相似［14］。

在單純型FCD中，F(xiàn)CDⅡ型患者的發(fā)作頻率要比FCD I型患者的發(fā)作頻率高，而且更容易誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，同時(shí)具有FCD I型和II型的患者的可能發(fā)作頻率更高。

3 FCD的輔助檢查特點(diǎn)

FCD尚不能夠通過(guò)任何一種影像學(xué)技術(shù)達(dá)到完全檢測(cè)，相當(dāng)一部分患者M(jìn)RI及其他功能性影像學(xué)檢查無(wú)任何異常［16］。臨床上超過(guò)50%的被診斷為隱源性癲癇，經(jīng)手術(shù)治療后病理證實(shí)為FCD。

3.1 腦電圖 FCD的電生理學(xué)檢查往往表現(xiàn)為腦電圖上的局限性的節(jié)律性放電，和病灶具有空間關(guān)聯(lián)性［17］，但是和其它的難治性癲癇并沒(méi)有特異性的差別。術(shù)前經(jīng)過(guò)發(fā)作間期和發(fā)作期的頭皮腦電圖只能對(duì)49% ～68%的FCD患者進(jìn)行定位［8］。

由于病變位置難以確定，大約有50%的患者術(shù)前需要進(jìn)行皮層腦電圖監(jiān)測(cè)以確定發(fā)作起始區(qū)。皮層腦電圖顯示相對(duì)于其他輕微的皮層發(fā)育異常，F(xiàn)CD的局限性放電更加明顯，尤其是 FCD II型［18，19］。相對(duì)起來(lái) FCD I型的臨床表現(xiàn)則更加隱秘，更難被發(fā)現(xiàn)［6］。皮層腦電圖可以對(duì)50～75%的FCD患者進(jìn)行定位［8，13，20］。

立體定向腦電圖發(fā)現(xiàn)FCDⅡB型具有典型的特征，表現(xiàn)為全導(dǎo)背景的缺失，然后是特征性的高幅快波，跟隨相對(duì)低平的慢波期。在慢波期有時(shí)候能發(fā)現(xiàn)低波幅的高頻快節(jié)律，有時(shí)在硬膜下腦電圖或者頭皮腦電圖也能發(fā)現(xiàn)，這些表現(xiàn)在思睡期快波表現(xiàn)的較為典型，并迅速向非病灶區(qū)擴(kuò)散，而在快速動(dòng)眼表現(xiàn)的不明顯［21］。

在MRI的各個(gè)序列中，T2WI及FLAIR序列更加敏感，T2WI及FLAIR上灰白質(zhì)分界模糊和皮層下白質(zhì)內(nèi)高信號(hào)是FCD最常見(jiàn)的MRI表現(xiàn)［23］。國(guó)外臨床病例報(bào)道研究了經(jīng)手術(shù)后病理證實(shí)FCD患者，其中72%患者M(jìn)RI有局限性異常表現(xiàn)，49%患者FLAIR上信號(hào)增高。這種影像表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)可能是白質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)異位神經(jīng)元、異常神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖、髓鞘形成障礙及髓鞘化纖維數(shù)量減少［20，24］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)包含氣球樣細(xì)胞的區(qū)域表現(xiàn)出FLAIR序列信號(hào)的增高。MRI上顯示的異常并不能反應(yīng)真實(shí)的發(fā)育不良范圍，因?yàn)樵谀承┎±蠪CD范圍可能遠(yuǎn)比MRI異常表現(xiàn)的范圍大。

在FCD的各亞型中，腦葉發(fā)育不全及腦回白質(zhì)萎縮多見(jiàn)于FCD I型患者，“漏斗”狀異常信號(hào)則多見(jiàn)于FCDⅡ型患者，尤其是FCDⅡB型患者［25］。對(duì)于FCDⅡ型患者，MRI的陽(yáng)性率更高［13，16］。FCDⅡB型患者一般都特征性的伴有髓鞘的發(fā)育障礙，所以在T1WI更容易表現(xiàn)為灰白質(zhì)邊界不清和皮層的輕微增厚［26］。目前研究發(fā)現(xiàn)，MRI的特點(diǎn)和病理學(xué)的特征并不是完全一致的，MRI的特點(diǎn)很難對(duì)病理學(xué)分型做出預(yù)測(cè)［6］。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，MRI對(duì)于FCD的敏感性也在不斷提高。

3.3 彌散散張量成像(diffusion tensou imaging，DTI) DTI反映了體內(nèi)水分子擴(kuò)散的方向和程度，對(duì)于FCD的診斷有一定參考意義。有關(guān)FCD的DTI表現(xiàn)的研究表明，F(xiàn)CD鄰近的皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)各向異性分?jǐn)?shù)(FA)較對(duì)側(cè)下降，平均擴(kuò)散系數(shù)(MD)較對(duì)側(cè)上升，病灶側(cè)皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束較對(duì)側(cè)減少［27］。有研究比較FA及MD的異常范圍，發(fā)現(xiàn)FA及MD異常范圍要明顯大于MRI所顯示者，而實(shí)際手術(shù)病理也證實(shí)病理異常范圍可大于MRI顯示者，提示DTI對(duì)顯示病變范圍有很大幫助。

3.4 正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(positron emission tomography，PET)有病例報(bào)道MRI陰性PET檢查陽(yáng)性的顳葉癲癇患者手術(shù)后，進(jìn)行病理分析發(fā)現(xiàn)40%以上的患者具有 FCD［28］。應(yīng)用18F-葡萄糖PET檢查能夠有效的提高術(shù)前檢查的敏感性和特異性［29］，在FCD患者中，大約有90%存在相關(guān)區(qū)域的低代謝［30］。目前也在進(jìn)行其他標(biāo)記物的臨床研究，如11C-甲基色氨酸等，試圖提高FCD的檢出率。

另外，SPECT檢查結(jié)果顯示，部分FCD患者在癲癇發(fā)作間期可以發(fā)現(xiàn)有定位或定側(cè)意義的局部腦血流減低，發(fā)作期的SPECT檢查診斷敏感性更高，大約在57%左右［31］。腦磁圖(MEG)對(duì)于FCD的研究目前還比較少，但是目前的研究發(fā)現(xiàn)MEG對(duì)于FCD相關(guān)的放電活躍區(qū)也有較高的定位意義［32］。

4 FCD的手術(shù)治療

FCD引起的癲癇，病灶的手術(shù)切除是一種重要的治療手段。盡管手術(shù)面臨著重大的變革，但是手術(shù)的緩解率仍然是不斷的在提高［33］，目前多項(xiàng)臨床病例報(bào)道顯示FCD患者手術(shù)后的癲癇緩解率可達(dá)50% ～70%［12-14，22］。但是手術(shù)的策略往往是很難確定的，MRI異常的范圍、腦電圖異常放電的范圍、FCD病變的范圍和功能區(qū)的范圍都影響著切除范圍的確定。

眾多研究發(fā)現(xiàn)FCD的大小影響著患者進(jìn)行手術(shù)的意愿，70%的患者進(jìn)行了FCD的局限性切除或腦葉切除，這部分患者的年齡較大，而進(jìn)行多腦葉或者大腦半球切除的患者往往年齡較?。?3，34］。

有研究認(rèn)為手術(shù)預(yù)后與FCD的類(lèi)型有關(guān)，其中FCDⅠ型切除后的完全緩解率在50%左右［14］，F(xiàn)CDⅡ型患者預(yù)后要比I型好。分析這些結(jié)果認(rèn)為FCDⅠ型病理的異常程度輕，但是范圍彌散，MRI上確定范圍比較困難。FCDⅡ型病理異常程度重，但是范圍局限，臨床表現(xiàn)和腦電圖檢查更容易發(fā)現(xiàn)，更容易完全切除。但是有研究認(rèn)為術(shù)后癲癇發(fā)作的控制率與分型沒(méi)有相關(guān)性，其至有作者得出相反的結(jié)論［35］。

手術(shù)是否能夠完全切除是判斷預(yù)后效果的最重要的原因［36］。完全性的切除指的是切除MRI顯示的病變范圍和發(fā)作起始區(qū)，如能夠完全性切除，80%的患者可以達(dá)到完全性緩解，如不能完全性切除，只有20%的患者能達(dá)到完全性緩解［12，37］。大約有30%的FCD患者手術(shù)不能完全切除，最主要的原因就是鄰近功能區(qū)，手術(shù)可能造成嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺失［38］，換而言之，就是確定FCD的邊界是非常重要的，尤其是毗鄰功能區(qū)時(shí)，確定FCD和功能區(qū)之間的關(guān)系決定著手術(shù)的預(yù)后。

大約有14%的FCD患者因?yàn)榈谝淮蔚氖中g(shù)失敗而行第二次手術(shù)。確定FCD的范圍是術(shù)前評(píng)估的難點(diǎn)，尤其是FCD位于功能區(qū)的附近，制定手術(shù)策略就更加困難，因?yàn)镕CD的范圍和功能區(qū)的范圍都存在著很大的不確定性。一般都認(rèn)為FCD的患者，應(yīng)該早期手術(shù)，反復(fù)癲癇發(fā)作可使廣泛的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的改變，包括繼發(fā)的致癇灶，周邊組織結(jié)構(gòu)形成廣泛的異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［39］。對(duì)于兒童早期手術(shù)，能夠減少發(fā)作，可以減少癲癇發(fā)作對(duì)精神智力發(fā)育的影響。

和FCD手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥率和致死率是相當(dāng)?shù)偷?，尤其是和其他難治性癲癇的手術(shù)相比。在近10年來(lái)發(fā)表的研究結(jié)果來(lái)看，手術(shù)的死亡率在0.2%左右［12，40］。永久性的并發(fā)癥，如嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺失的發(fā)生率也非常低，一般認(rèn)為是＜3%。

FCD誘發(fā)的難治性癲癇還許多沒(méi)有解決的問(wèn)題，F(xiàn)CD的發(fā)病機(jī)制及致癇機(jī)制目前還沒(méi)有一致性的結(jié)論，及現(xiàn)有的分類(lèi)方法是否可行也仍存在著爭(zhēng)議，但技術(shù)的進(jìn)步以及基礎(chǔ)研究的進(jìn)展都能夠不斷的帶來(lái)希望。

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