章雪蓮，朋紅霞，王億平

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)2011級碩士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230021）

單味中藥防治腎臟纖維化研究進(jìn)展

章雪蓮1，朋紅霞1，王億平2

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)2011級碩士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230021）

腎臟纖維化是指正常的腎單位被大量的成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)所取代，最終導(dǎo)致腎功能的喪失，是所有慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）發(fā)展至終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）的最后通路。其發(fā)生發(fā)展是多種機(jī)制共同參與的，包括多種細(xì)胞生長因子的作用、腎小管上皮細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、細(xì)胞外基質(zhì)的代謝失衡等。細(xì)胞生長因子對腎臟的作用分為促腎臟纖維化因子和抗腎臟纖維化因子，促進(jìn)腎臟纖維化因子有轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）、血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF）、內(nèi)皮素-1（endothelin 1，ET-1）、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1（Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1，TIMP-1）等，抗纖維化因子有肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、骨形成蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）等。腎小管上皮細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞（間充質(zhì)細(xì)胞）轉(zhuǎn)分化（tubular epithelial-myofibroblast or mesenchymal transdifferentiation，EMT）是指腎小管上皮細(xì)胞失去上皮細(xì)胞的特性而轉(zhuǎn)分化為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞的過程。TGF-β/Smads信號通路是EMT發(fā)生發(fā)展的主要中心環(huán)節(jié)，E-鈣粘蛋白（E-cadherin）表達(dá)降低和α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表達(dá)增加是EMT的主要特征?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是腎臟組織中保持細(xì)胞外基質(zhì)降解保持動態(tài)平衡的重要物質(zhì)。

各種慢性腎臟病如慢性腎炎、繼發(fā)性腎病、腎間質(zhì)及腎血管疾終將進(jìn)展至終末期腎臟病，此過程以腎臟纖維化為主要病理表現(xiàn)。腎臟纖維化屬中醫(yī)“水腫”、“癃閉”、“關(guān)格”、“虛勞”等范疇。其病機(jī)特點(diǎn)是正虛邪實(shí)?，F(xiàn)就單味中藥防治腎臟纖維化研究進(jìn)展綜述如下。

1 黃 芪

楊蓉等[1]通過實(shí)驗(yàn)觀察到黃芪可以通過下調(diào)腎組織TGF-β1及TGF-β1誘導(dǎo)基因克隆3的表達(dá)起到抗腎臟纖維化的作用。左川等[2]應(yīng)用單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）大鼠模型觀察黃芪對TGF-β1表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪治療組UUO大鼠腎小管損傷、腎間質(zhì)纖維化及TGF-β1和α-SMA的表達(dá)均較UUO組降低。牟娜等[3]認(rèn)為黃芪可能通過誘導(dǎo)HGF的產(chǎn)生起到抗腎臟纖維化的作用。

2 冬蟲夏草

楊俊偉等[4]利用離體灌注腎技術(shù)觀察到冬蟲夏草可明顯增加腎組織的菊糖清除率，尤其在蟲草液濃度為0.5g/L時(shí)作用最明顯，同時(shí)還可以降低腎血管阻力、改善腎組織能量代謝，減輕細(xì)胞損傷。隨后黎磊石等[5]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)上述觀點(diǎn)，并同時(shí)觀察到冬蟲夏草可以通過對損傷腎組織表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）的調(diào)節(jié)，促進(jìn)腎小管的再生修復(fù)，延緩腎間質(zhì)纖維化的作用。王筱霞等[6]認(rèn)為，冬蟲夏草可以抑制腎組織系膜細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)的形成。崔京男等[7]在研究冬蟲夏草對糖尿病大鼠腎組織骨橋蛋白（osteopontin，OPN）表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，冬蟲夏草能可以使腎組織OPN的表達(dá)及OPNmRNA的活性下降，使腎間質(zhì)單核巨噬細(xì)胞浸潤顯著減少，且實(shí)驗(yàn)表明這與腎小管OPN的表達(dá)呈正相關(guān)。

3 杜 仲

程虹等[8]通過免疫組化法檢測服用杜仲后UUO大鼠腎組織中TGF-β1的表達(dá)情況研究杜仲的抗腎臟纖維化作用，并與厄貝沙坦組及模型組相比較。結(jié)果顯示，杜仲組較模型組TGF-β1的表達(dá)明顯下降，與厄貝沙坦組相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。丁慶余等[9]發(fā)現(xiàn)杜仲可能通過抑制α-SMA在UUO大鼠腎組織中的過度表達(dá)抑制腎臟纖維化。劉蒙，宋恩峰等[10-11]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)中藥杜仲可能通過上調(diào)UUO大鼠腎組織MMP-2的表達(dá)、下調(diào)CTGF的表達(dá)兩種途徑減緩腎臟纖維化的進(jìn)展。

4 丹 參

潘榮華等[12]應(yīng)用UUO大鼠觀察丹參酚酸對腎臟EMT的影響發(fā)現(xiàn)：丹參酚酸組較模型組腎組織TGF-β1和α-SMA的表達(dá)及炎性細(xì)胞浸潤均減少。周娟等[13]通過免疫組化法及逆轉(zhuǎn)錄-多聚酶鏈反應(yīng)方法分別檢測UUO大鼠腎組織中α-SMA及角蛋白19mRNA的表達(dá)觀察丹參酚酸對腎臟纖維化的影響。結(jié)果顯示，丹參酚酸能夠顯著減少腎組織α-SMA的表達(dá)，增加角蛋白的表達(dá)。林瓊真等[14]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一觀點(diǎn)。陸海英等[15]通過蛋白印跡法檢測腎纖維化大鼠腎組織中MMP-2及TIMP-2的表達(dá)情況。結(jié)果顯示丹參酚酸B可以抑制腎組織MMP-2和TIMP-2的表達(dá)，從而改善UUO大鼠的腎間質(zhì)纖維化。

5 桃 仁

李均等[16]連續(xù)予UUO大鼠桃仁顆粒劑灌胃14天后檢測大鼠腎臟組織中CTGF表達(dá)，并與對照組相比較發(fā)現(xiàn)，桃仁組CTGF的表達(dá)較對照組明顯降低（P＜0.05）。李小波等[17]通過免疫組化法檢測給予桃仁治療14天后UUO大鼠腎組織上皮細(xì)胞E-cadherin、α-SMA和纖維連接蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，桃仁可能通過增強(qiáng)E-cadherin、減弱α-SMA和纖維連接蛋白的表達(dá)改善EMT，從而減緩腎臟纖維化進(jìn)展。

6 紅 花

臨床用作實(shí)驗(yàn)的紅花常常并非其本身，而是通過現(xiàn)代科技從紅花花瓣中提取而得到的天然黃色素。王月華等[18]利用UUO大鼠觀察紅花黃色素粉針對其腎臟組織中Ⅲ型膠原及TGF-β1表達(dá)的影響，并同纈沙坦治療組相比較，發(fā)現(xiàn)紅花黃色素治療組和纈沙坦治療組與模型組相比較，Ⅲ型膠原及TGF-β1表達(dá)明顯減少，兩治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孫時(shí)華等[19]將40只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、單側(cè)輸尿管梗阻組（UUO組）、厄貝沙坦組及紅花黃色素組，通過免疫組化技術(shù)檢測Ⅰ型膠原和FN在腎組織中表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦組及紅花黃色素組中Ⅰ型膠原和FN的表達(dá)均低于UUO組，但高于假手術(shù)組，而紅花黃色素組與厄貝沙坦組兩種物質(zhì)的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與以往范煥芳等[20]通過實(shí)驗(yàn)觀察到的紅花可能通過抑制纖維連接蛋白和層粘連蛋白的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的生成的結(jié)論一致。李小波等[21]通過檢測UUO大鼠腎臟NF-κB（核轉(zhuǎn)錄因子）及TGF-β1的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，紅花治療組能顯著減弱實(shí)驗(yàn)性大鼠腎組織NF-κB及TGF-β1表達(dá)。

7 大 黃

大黃的有效成分是大黃素，大黃素可直接或間接抑制腎臟組織中系膜細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的增殖，減輕腎臟組織中的炎癥反應(yīng)，從而減輕腎臟纖維化。王曉玲等[22]在人腎纖維細(xì)胞體外培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，采用3H-TdR摻入法檢測了不同濃度大黃素誘導(dǎo)下人腎成纖維細(xì)胞的增殖情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃素能夠明顯抑制人腎成纖維細(xì)胞分裂增殖。寧英遠(yuǎn)等[23]在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大黃素可以通過抑制腎纖維化細(xì)胞周期的進(jìn)程，且這種作用依賴于大黃素的濃度。姚建[24]、劉志紅[25]等通過一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大黃素可以通過抑制腎小球系膜細(xì)胞c-myc原癌基因mRNA的表達(dá)、抑制系膜細(xì)胞G-1期向S期轉(zhuǎn)化等方式抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，抑制腎臟纖維化的進(jìn)程。

8 三 七

三七的主要有效成分為三七總皂甙。張國強(qiáng)等[26]認(rèn)為三七總皂苷可能通過誘導(dǎo)凋亡相關(guān)調(diào)控蛋白c-myc蛋白的表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，減輕腎間質(zhì)纖維化程度，且這種作用呈劑量依賴性。王宓等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)三七總皂甙可能通過抑制白介素-1α（Interleukin-1α，IL-1α）誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及細(xì)胞外基質(zhì)分泌而拮抗腎纖維化。陶靜莉等[28]認(rèn)為三七總皂甙可能通過下調(diào)腎組織內(nèi)TGF-β1的表達(dá)，抑制EMT起到抗腎纖維化作用。

9 莪 術(shù)

劉遲等[29]應(yīng)用UUO大鼠觀察莪術(shù)對大鼠腎臟纖維化的影響發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)可明顯降低實(shí)驗(yàn)大鼠腎組織中TGF-β1、NF-κB、α-SMA及Ⅳ型膠原的表達(dá)。廖仕賢等[30]通過HE染色和Masson染色觀察UUO大鼠腎臟病理變化，發(fā)現(xiàn)溫莪術(shù)組大鼠腎臟纖維化程度較模型組明顯降低，但較假手術(shù)組腎臟纖維化程度明顯。

10 川 芎

吳小南等[31]將人近端腎小管上皮細(xì)胞柱（HK-2）在體外與高糖、高糖加川芎嗪共培養(yǎng)48h后，用間接免疫熒光法觀察及RT-PCR檢測α-SMA和E-cadherin的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)高糖刺激后，α-SMA表達(dá)增加，而E-cadherin表達(dá)減少，但是高糖加川芎嗪組HK-2中α-SMA表達(dá)較高糖組明顯減弱，E-cadherin表達(dá)較高糖組增加。陸敏等[32]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)川芎嗪能明顯降低Ⅲ型膠原、TGF-β1的表達(dá)。

11 銀杏葉

李紹梅等[33]通過實(shí)驗(yàn)分析，銀杏葉可能通過抑制腎組織TGF-β1、α-SMA及膠原蛋白的表達(dá)起到抑制腎臟纖維化作用。趙艷玲等[34]通過免疫組化法檢查及RT-PCR法測定慢性馬兜鈴酸腎病大鼠腎組織中相關(guān)纖維化因子發(fā)現(xiàn)，銀杏葉治療組較未治療組腎組織中TGF-β1、CTGF及FN表達(dá)明顯降低。李雪竹等[35]還發(fā)現(xiàn)銀杏葉可下調(diào)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞中糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)的血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）的表達(dá)。

12 雷公藤

許晨等[36]對狼瘡鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素能夠降低腎臟Ⅰ型膠原、Ⅳ型膠原的沉積，可能是通過增加小鼠腎局部MMP-2，抑制TGF-β1及TIMP-2的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。楊汝春等[37]研究雷公藤多苷對UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響。結(jié)果顯示雷公藤多苷可通過降低腎間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、減少肌成纖維細(xì)胞積聚而顯著降低腎間質(zhì)纖維化。

13 總 結(jié)

中藥具有確切的抗腎臟纖維化作用，且各類中藥作用靶點(diǎn)不一，這為中藥抗腎臟纖維化指明了方向。但是，目前對中藥抗腎臟纖維化的研究存在著兩個(gè)問題。首先，因?yàn)橹兴幹委熉阅I臟病多需配伍成方劑，通過辨證論治考慮藥物的配伍及劑量問題，藥物之間的相互作用是否能夠疊加尚不能肯定。其次，目前對于中藥的研究大多以動物為研究對象，是研究的一大缺陷，不能為中藥臨床治療慢性腎臟病提供有力的證據(jù)。不過，因中藥治療慢性腎臟病、延緩腎臟纖維化有很大的優(yōu)勢，故促使了對中藥延緩腎臟纖維化進(jìn)一步研究。

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R259.923.9

A

1004-2814(2013)10-874-03

2013-05-17