龔小燕綜述 胡小青審校

1 定義

宮頸癌合并妊娠(cervical cancer in pregnancy)是常見的妊娠合并惡性腫瘤之一，目前比較統(tǒng)一的觀點為Sood等[1]提出的孕期、產(chǎn)時和產(chǎn)后6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的宮頸癌，并建議將其定義為妊娠相關(guān)性宮頸癌(cervical cancer associated with pregnancy)。據(jù)國內(nèi)報道宮頸癌合并妊娠占宮頸癌的0.92%～7.05%。宮頸癌合并妊娠中，國際婦產(chǎn)科協(xié)會(federation international of gynecology and obsterics，F(xiàn)IGO)提到：Ⅰ期占69%～83%，Ⅱ期占11%～23%，Ⅲ期占3%～8%，Ⅳ期占0%～3%，由此可見宮頸癌合并妊娠患者以Ⅰ～Ⅱ期為主，并以鱗癌為主 (>80%)。

2 宮頸病變合并妊娠的特殊性

妊娠可影響宮頸病變的發(fā)展，宮頸病變又可影響妊娠的結(jié)局。宮頸病變的臨床癥狀一般是陰道分泌物增多、同房后陰道流血及陰道不規(guī)則出血，容易誤診為流產(chǎn)、異位妊娠、胎盤早剝、前置胎盤、早產(chǎn)等。而妊娠期患者常因擔心影響胎兒而拒絕做婦科檢查或陰道鏡檢查，導致診斷延誤及漏診。妊娠期血流豐富，雌、孕激素及腎上腺皮質(zhì)激素的增加影響機體免疫功能；子宮血液循環(huán)的增加及臨產(chǎn)時子宮頸擴張，可使癌細胞更易經(jīng)血液或淋巴轉(zhuǎn)移，加速宮頸癌的發(fā)展；且部分患者生育愿望強烈，需延期至產(chǎn)后治療，可能使宮頸癌預后不良。

早期宮頸癌一般不會影響妊娠；中、晚期宮頸癌患者，因其陰道酸堿度改變或因易繼發(fā)感染、大量陰道排液等不利于妊娠，影響胎兒發(fā)育和孕婦的營養(yǎng)狀況，易導致流產(chǎn)或早產(chǎn)；如經(jīng)陰道分娩時可能引起難產(chǎn)及產(chǎn)時、產(chǎn)后大出血[2]。

3 宮頸病變合并妊娠的診斷

3.1 癥狀和體征

宮頸病變合并妊娠無明顯特異性臨床癥狀，與非孕期宮頸病變類似。多數(shù)患者早期無明顯癥狀，出現(xiàn)時則多表現(xiàn)為陰道分泌物增多、接觸性陰道出血及陰道不規(guī)則出血。因妊娠期患者擔心影響胎兒而拒絕做陰道鏡檢查、醫(yī)師擔心婦檢引起不必要的糾紛而忽略及接診醫(yī)師在診治此類孕婦時考慮不周而導致診斷延誤，因此對妊娠期間出現(xiàn)的陰道分泌物增多及流血均應引起高度重視，并且常規(guī)直視檢查宮頸。肉眼觀察宮頸，早期應與常見的宮頸慢性炎癥、宮頸糜爛鑒別。中晚期宮頸體征較明顯，易診斷。但應注意的是：妊娠時宮頸鱗-柱交界部受高雌激素影響外移，基地細胞增生活躍，可出現(xiàn)類似原位癌病變，產(chǎn)后6周可恢復正常。

3.2 輔助檢查

妊娠婦女早期行宮頸檢查有利于宮頸病變的早期診斷。妊娠期間一旦出現(xiàn)陰道分泌物增多、陰道出血或可疑宮頸病變時，均應及時行宮頸檢查。如果妊娠期婦女臨床表現(xiàn)、肉眼檢查或細胞學檢查結(jié)果提示宮頸高度可疑病變時，應做陰道鏡檢查，并在陰道鏡下做可疑部位活檢。目前多數(shù)學者認為，妊娠期間行宮頸脫落細胞學和陰道鏡檢查是較安全的。由于妊娠期宮頸充血明顯、活檢后易出血，應延長活檢部位壓迫止血時間。HPV和宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展、治療和預防都有著密不可分的關(guān)系[3]。學者[4]指出在宮頸癌發(fā)生過程中，感染高危HPV后不僅導致抑癌基因、癌基因改變，基因缺失或突變以及細胞轉(zhuǎn)化等分子遺傳學的改變，還在逃避宿主免疫應答中具有重要作用。因此在妊娠婦女中開展HPV檢測來篩查宮頸病變也是非常必要的。

對于反復宮頸細胞學高度異常，但陰道鏡活檢不滿意的妊娠婦女，應行宮頸錐切術(shù)。檢查目的只是診斷而非治療。由于妊娠早期行宮頸錐切術(shù)容易導致流產(chǎn)，妊娠中晚期行宮頸錐切術(shù)可造成早產(chǎn)、感染及出血，圍產(chǎn)兒病死率也增高，因此應嚴格把握妊娠期宮頸錐切術(shù)手術(shù)指征[5]。手術(shù)時間應選擇在妊娠中期，錐切深度最好<10 mm[6]。因而，為了早期發(fā)現(xiàn)宮頸病變，對以前沒有行宮頸檢查的初診孕前體檢婦女及有臨床癥狀的孕婦，均應常規(guī)行宮頸脫落細胞學檢查，必要時行陰道鏡檢查。

4 宮頸病變合并妊娠的治療

宮頸癌合并妊娠的處理目前沒有統(tǒng)一的治療方案，要綜合考慮腫瘤的分期、孕周、患者對胎兒的需求程度、社會倫理學以及醫(yī)療條件等多方面的因素[7]。專家Sorosky[8]提出妊娠期宮頸癌的治療目標為：健康足月成熟兒、控制疾病和保留生育能力。

4.1 孕期處理

4.1.1 宮頸上皮內(nèi)瘤變的處理 目前國內(nèi)外大多數(shù)學者認為：妊娠期診斷的CINⅠ，因妊娠時宮頸鱗-柱交接部受高雌激素影響外移，多在產(chǎn)后6周恢復正常，所以可在注意觀察下至足月分娩然后繼續(xù)觀察到產(chǎn)后6周。妊娠合并CINⅡ～Ⅲ轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫚┑膸茁屎苄?，而且多?shù)患者在產(chǎn)后能自發(fā)消退[9]，故妊娠期診斷為CINⅡ～Ⅲ的患者如無浸潤癌表現(xiàn)，一般不推薦特殊治療，可每12周進行1次宮頸脫落細胞學檢查和陰道鏡檢查，產(chǎn)后6～8周再次進行評估后處理。

確診為宮頸原位癌的妊娠患者，如要求生育者，可繼續(xù)妊娠，但需嚴密隨訪。至妊娠足月時行剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩，產(chǎn)后6周隨訪，若仍確診為原位癌則按非孕期原位癌處理。無生育要求的早期妊娠患者可先行流產(chǎn)，半月后做宮頸細胞學檢查及在陰道鏡指導下取宮頸活檢，確診為原位癌者行全子宮切除或次廣泛全子宮切除術(shù)，可保留正常的卵巢；孕中、晚期確診為宮頸原位癌而又不希望繼續(xù)妊娠者，先行剖宮取胎，繼之行筋膜外全子宮切除術(shù)或次廣泛全子宮切除術(shù)。有嚴重內(nèi)科合并癥不宜手術(shù)者可先行流產(chǎn)，術(shù)后6～8周行冷凍、激光、微波或腔內(nèi)放射治療[2]。

4.1.2 宮頸浸潤癌 ⅠA1～ⅠB1期宮頸浸潤癌：無論妊娠何時發(fā)現(xiàn)的宮頸錐切切緣陰性的ⅠA1期妊娠婦女，均可追蹤至妊娠晚期?！?011年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》指出：妊娠合并宮頸癌多為早期，以Ⅰ期為主。一般來說，孕早期診斷的宮頸浸潤癌推薦終止妊娠處理疾病，對有生育要求者可進行以下治療：①ⅠA1期無淋巴血管腔隙浸潤者，可行宮頸錐切，切緣陰性者術(shù)后隨訪觀察；疑有淋巴血管腔隙浸潤者，可行宮頸廣泛切除術(shù)+腹腔鏡下盆腔淋巴結(jié)切除。②ⅠA2期和ⅠB1期腫瘤直徑≤2 cm患者，可行根治性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣。對無生育要求者，孕早期可先行流產(chǎn)，流產(chǎn)15天后按普通宮頸癌治療方法處理；孕中晚期不需要繼續(xù)妊娠的患者，可行剖宮取胎術(shù)后按普通宮頸癌處理；孕期>20周、堅決要求繼續(xù)妊娠者，酌情可期待至胎兒有存活能力后，行剖宮產(chǎn)術(shù)后按普通宮頸癌處理。法國的Dargent[10]首次提出FIGOⅠA2期的孕婦在胎兒成熟后可選擇陰道分娩再行根治性宮頸錐切治療，這是近10年來興起的治療宮頸癌合并妊娠的新方式，該手術(shù)的最大優(yōu)點是在治療宮頸癌的同時，可以保留患者的生育功能。鑒于宮頸癌發(fā)病的年輕化，這種方法目前倍受關(guān)注。常見的做法是：首先在腹腔鏡下行盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)，送病理檢查，如結(jié)果陰性，則切除包括80%的宮頸、其周圍的韌帶、部分陰道及穹窿，而保留部分宮頸、子宮及雙側(cè)附件。留下的宮頸殘端在經(jīng)病理學檢查確定為陰性后，對保留的宮頸行宮頸環(huán)扎術(shù)，最后將剩余的宮頸與陰道殘端縫合銜接，但必須嚴格掌握手術(shù)適應證。梁志清等[11]也認為Ⅰ b期以內(nèi)要求保留生育功能的患者可行根治性子宮頸切除加腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù)。目前尚無統(tǒng)一的手術(shù)指征，主要參考Roy等[12]提出的手術(shù)適應證，包括：患者有強烈的生育要求；臨床上沒有生育功能受損的證據(jù)；FIGO分期Ⅰa2～Ⅰb1期；病灶直徑≤2 cm；陰道鏡檢查時宮頸病變局限，無宮頸內(nèi)口上的浸潤；病理類型為鱗癌或腺癌；行腹腔鏡淋巴結(jié)活檢后沒有淋巴結(jié)受侵的證據(jù)。從國外報道看，術(shù)后并發(fā)癥有宮頸狹窄、術(shù)后復發(fā)、再次妊娠后早產(chǎn)和自然流產(chǎn)，并且發(fā)生率高。國外已行此類手術(shù)300余例，術(shù)后1年內(nèi)妊娠率為37%～61%。

ⅠB2～ⅡA1期宮頸浸潤癌：對于妊娠未滿20周者，多建議終止妊娠，行剖宮取胎術(shù)后同時廣泛切除全子宮和清掃盆腔淋巴結(jié)，年輕無卵巢病變患者可保留一側(cè)卵巢；對于妊娠超過20周，且對保留胎兒要求強烈者，可在嚴密監(jiān)測下延遲到胎兒肺成熟后行剖宮產(chǎn)術(shù)，同時行廣泛性子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，年輕無卵巢病變患者同樣可保留一側(cè)卵巢。

ⅡA2期以上宮頸癌：應首選放療，包括腔內(nèi)后裝和外照射治療，治療時機視胎兒能否存活而定。若胎兒能夠存活，可先行剖宮產(chǎn)，而后采用放療；若胎兒不能存活，應根據(jù)妊娠期來決定放療時機。對于早期妊娠者，宜行直接放療，發(fā)生流產(chǎn)后即行刮宮術(shù)，流產(chǎn)后3周再給予腔內(nèi)放療；對于中、晚期妊娠者，有學者主張延遲至胎兒存活后再行剖宮產(chǎn)，但另有學者認為，晚期宮頸癌不宜延遲治療，而應盡早行放療。

4.2 產(chǎn)褥期和產(chǎn)后診斷的宮頸癌

處理原則同非孕期宮頸癌。但對于ⅠA2～ⅠB1的想保留生育功能的患者，可考慮行擴大性宮頸錐切+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

5 新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)

NACT可使腫瘤體積縮小及消除癌灶周圍的小轉(zhuǎn)移灶，使臨床分期逆轉(zhuǎn)，為早期宮頸癌患者手術(shù)創(chuàng)造機會，提高生存率；還能增加延遲治療的時間，病情得以穩(wěn)定或降低分期，獲得胎兒存活。Caluwaerts等[13]曾報道過1例，孕15周診斷的宮頸鱗癌ⅠB1期妊娠患者，經(jīng)過6個療程順鉑治療后，孕32周時行剖宮產(chǎn)，同時進行根治性子宮切除和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，產(chǎn)后10個月嬰兒正常，母親無復發(fā)。另有學者認為新輔助化療后再手術(shù)，患者5年生存率比單獨放療增加15%[14]。

但從理論上分析，任何1種化療藥物都可能導致胎兒畸形，其致畸率依賴于孕齡、藥物種類和劑量。胎兒器官生長發(fā)育可分為3個階段：妊娠16周前，胎兒器官生長主要是細胞數(shù)量增加；妊娠17～32周，細胞數(shù)量也在增加，但主要是細胞體積增大；妊娠32周后，主要是細胞體積增大。因此，在孕16周前應用化療藥物導致胎兒畸形的發(fā)生率高，孕16周后的致畸風險率與一般人群相同，為1%～3%，主要引起胎兒發(fā)生胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)、胎死宮內(nèi)及早產(chǎn)等。就目前的證據(jù)來看，妊娠13 周后行NACT是安全的[15]?；熕幬镏?，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷等對胎兒的毒性較大，主要引起胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)和早產(chǎn)等。需強調(diào)的是，腫瘤本身的作用、腫瘤或化療藥物引起的食欲不良以及早產(chǎn)，都可影響胎兒。針對宮頸癌最有效的細胞毒藥物是順鉑和紫杉醇?；熀蠓置鋺舆t3～4周，不僅有助于恢復骨髓抑制，而且還能通過胎盤清除胎兒體內(nèi)的細胞毒反應。孕35周后，不應進行化療，此時因胎兒可存活，應立即終止妊娠，母體按宮頸癌的原則處理。

6 分娩方式的選擇

對于分娩方式是否影響宮頸癌合并妊娠的預后有不同的觀點，多數(shù)學者認為經(jīng)陰道分娩易發(fā)生出血、膿毒血癥、難產(chǎn)、腫瘤擴散，特別是外陰切口轉(zhuǎn)移，造成宮頸癌復發(fā)，且易引起大出血，因此主張以剖宮產(chǎn)為宜。也有學者認為早期宮頸癌可經(jīng)陰道分娩。但Sood等[1]研究發(fā)現(xiàn)，陰道分娩是復發(fā)的最強獨立危險因素，臨床分期次之，提示陰道分娩可能會增加癌細胞的擴散。因此，F(xiàn)IGO推薦用剖宮產(chǎn)終止妊娠，除了錐切已切除病灶的患者。

綜上所述，宮頸病變合并妊娠的發(fā)生率雖低，但也是唯一能通過常規(guī)篩查診斷的婦科癌癥，其臨床癥狀及初步診斷方法與非孕期相似，只在進一步的診斷及治療方面有區(qū)別。治療比非孕期較復雜，需結(jié)合宮頸癌的臨床期別、妊娠周數(shù)、對胎兒的需求程度、孕婦身體狀況及醫(yī)療保健條件等因素綜合考慮。由于陰道分娩可能增加癌細胞的擴散幾率，是產(chǎn)后宮頸癌復發(fā)的最重要的影響因素。因而，多數(shù)學者認為妊娠期宮頸癌應選擇剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩。多數(shù)學者認為妊娠對生存率沒有明顯影響，有學者[2]指出，早期宮頸癌妊娠組(ⅠB、Ⅱ期)與非妊娠組的5年生存率相近(75%)，而晚期(Ⅲ、Ⅳ期)病變?nèi)焉飲D女的生存率低于非妊娠者(16%對28%)。因此，對于宮頸病變合并妊娠的患者，早期診斷及治療尤為重要。

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