北京市食品藥品監(jiān)督管理局

□文 叢駱駱 等

（接8月下）

1. 查看退貨管理規(guī)程中關(guān)于退貨產(chǎn)品處理的規(guī)定，包括對(duì)退貨產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)估程序和標(biāo)準(zhǔn)。

2. 抽查退貨處理（包括銷毀或回收）記錄，確認(rèn)是否滿足本條款的要求。

第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證

檢查核心

確認(rèn)是通過文件證明廠房、設(shè)施、設(shè)備可以達(dá)到預(yù)期結(jié)果。驗(yàn)證是質(zhì)量體系中的一個(gè)基本要素，是用來確保工藝、過程、方法或系統(tǒng)等能實(shí)現(xiàn)預(yù)定的用途。確認(rèn)與驗(yàn)證文件是有效實(shí)施GMP的重要證據(jù)。應(yīng)對(duì)經(jīng)驗(yàn)證的狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，確保維持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。

第一百三十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。

1. 是否制定關(guān)于確認(rèn)與驗(yàn)證的相關(guān)管理文件，是否規(guī)定了如何制定驗(yàn)證主計(jì)劃。

1.1 是否明確確認(rèn)和驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)部門或負(fù)責(zé)人，及其職責(zé)。

1.2 是否明確了企業(yè)的驗(yàn)證策略（或方針），并包括關(guān)鍵操作要素的確認(rèn)或驗(yàn)證。

1.3 確認(rèn)工作是否貫穿了廠房設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)、采購(gòu)、施工/安裝、測(cè)試、操作、維護(hù)、變更以及終止使用的整個(gè)生命周期。

2. 是否應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和系統(tǒng)影響評(píng)估的方法來確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度。

第一百三十九條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。

1. 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器是否經(jīng)過確認(rèn)。

2. 生產(chǎn)工藝是否經(jīng)過驗(yàn)證。

3. 操作規(guī)程及生產(chǎn)記錄的規(guī)定是否與驗(yàn)證的結(jié)果相符合。

4. 檢驗(yàn)方法是否經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證，并應(yīng)用于檢驗(yàn)中。

5. 是否制定有再確認(rèn)或驗(yàn)證周期，并抽查是否按要求進(jìn)行了再確認(rèn)或驗(yàn)證。

無菌藥品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第15條相關(guān)要求。

隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)后方可投入使用。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第21條要求。

驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。

生物制品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“生物制品”附錄第26條相關(guān)要求。

應(yīng)當(dāng)定期確認(rèn)涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、封閉系統(tǒng)無泄漏風(fēng)險(xiǎn)。

第一百四十條 應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)。

（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求。

（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)。

（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。

1. 是否制定確認(rèn)與驗(yàn)證的方案和相關(guān)記錄。

1.1 方案是否包括并明確敘述了應(yīng)當(dāng)確認(rèn)或驗(yàn)證的關(guān)鍵步驟與操作。

1.2 方案是否制定了科學(xué)合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 實(shí)施過程中的偏差與變更是否進(jìn)行記錄并有合理性說明。

2. 確認(rèn)或驗(yàn)證的方案是否能滿足本條款要求的預(yù)定目標(biāo)。

3. 驗(yàn)證管理規(guī)程中，確認(rèn)工作是否貫穿了廠房設(shè)施設(shè)備的設(shè)計(jì)、采購(gòu)、施工、測(cè)試、操作、維護(hù)、變更以及終止使用的整個(gè)生命周期。對(duì)于已有廠房、設(shè)施、設(shè)備，其設(shè)計(jì)確認(rèn)和安裝確認(rèn)可通過其實(shí)施GMP的實(shí)際情況進(jìn)行考查。

第一百四十一條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。

1. 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，是否進(jìn)行了相應(yīng)的驗(yàn)證。

2. 所進(jìn)行的驗(yàn)證條件和環(huán)境是否與實(shí)際的一致。

3. 所取得的驗(yàn)證結(jié)果是否納入到所編寫的生產(chǎn)工藝規(guī)程中。

4. 所取得的驗(yàn)證結(jié)果是否能證明生產(chǎn)工藝穩(wěn)定。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第20條相關(guān)要求。

應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。

關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。

——是否在工藝驗(yàn)證前對(duì)所驗(yàn)證工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

——風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果是否與所確定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍相符。

——驗(yàn)證結(jié)果與確定的參數(shù)是否相符。

——工藝驗(yàn)證的關(guān)鍵參數(shù)的確定是如何得到的。

第一百四十二條 當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。

1. 當(dāng)出現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時(shí)，是否進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。

2. 是否對(duì)上述變更的確認(rèn)或驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。

3. 對(duì)實(shí)施的上述變更是否是在確認(rèn)或驗(yàn)證結(jié)果、評(píng)估后才完成變更。

4. 對(duì)需要經(jīng)過藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的變更是否在批準(zhǔn)后才將變更投入生產(chǎn)中。

注：此條款可結(jié)合變更管理相關(guān)GMP條款檢查。

第一百四十三條 清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。

1. 檢查清潔方法是否經(jīng)過驗(yàn)證：主要指與物料或產(chǎn)品直接接觸設(shè)備、容器或用具的清潔方法，含人工清潔、自動(dòng)清潔等方法。

2. 清潔驗(yàn)證的方法和結(jié)果是否能反映清潔的效果，并證明能有效防止污染和交叉污染。

3. 驗(yàn)證方案應(yīng)結(jié)合企業(yè)實(shí)際情況，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上科學(xué)合理地制定；應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注多品種共用設(shè)備的清潔驗(yàn)證。

4. 清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告中應(yīng)至少包括設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、清潔和消毒方法、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)（性質(zhì)和限度）、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第24條規(guī)定。

清潔驗(yàn)證。

1. 清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證一般應(yīng)當(dāng)針對(duì)污染物、所用物料對(duì)原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。

2. 清潔操作規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。

3. 清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對(duì)象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。該方案還應(yīng)當(dāng)說明樣品類型（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識(shí)。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。

4. 取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其他方法（如直接萃取法），以對(duì)不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢驗(yàn)。

5. 應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的靈敏度高的分析方法檢測(cè)殘留物或污染物。每種分析方法的檢測(cè)限必須足夠靈敏，能檢測(cè)殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實(shí)可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。

6. 對(duì)須控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證文件中有詳細(xì)闡述。

7. 清潔操作規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。

——查看是否制定有關(guān)清潔驗(yàn)證的管理規(guī)定。

——檢查企業(yè)的清潔驗(yàn)證是否與上述要求相符。

——檢查企業(yè)的清潔操作規(guī)程是否與驗(yàn)證時(shí)的清潔方法一致。

——查看清潔使用的清洗劑、清潔劑品牌（如涉及）是否與驗(yàn)證時(shí)使用的一致。

——查看清潔后的檢測(cè)是否與驗(yàn)證一致。

生物制品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“生物制品”附錄第23、25條的相關(guān)要求。

1. 用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)當(dāng)便于清潔和去污染，清潔和去污染的有效性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。

2. 密閉容器（如發(fā)酵罐）的閥門應(yīng)當(dāng)能用蒸汽滅菌。呼吸過濾器應(yīng)為疏水性材質(zhì)，且使用效期應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗(yàn)證。

第一百四十四條 確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。

1. 是否制定有藥品生產(chǎn)再驗(yàn)證的管理規(guī)定。是否按照國(guó)家法規(guī)及企業(yè)文件規(guī)定的藥品生產(chǎn)驗(yàn)證周期進(jìn)行再驗(yàn)證。

2. 再確認(rèn)或再驗(yàn)證周期是否根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況制定。

（未完待續(xù)）