陳鑫 萬子 鄧春華

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是指陰莖持續(xù)不能達(dá)到和維持足夠的勃起以進(jìn)行滿意的性交。ED是中老年男性常見疾病，其患病率及嚴(yán)重程度隨著男性年齡的增加而增加。美國(guó)麻省增齡研究(MMAS)結(jié)果顯示:40～70歲的男性，其ED患病率高達(dá)52%，且隨增齡而增長(zhǎng)［1］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)1591名中老年男性ED流行病學(xué)調(diào)查顯示:40～59歲人群中ED患病率為30.5%，60～80歲人群中ED患病率為69.5%，提示高年齡段人群ED的發(fā)生率明顯高于低年齡段人群［2］。

ED是中老年男性的一種常見疾病，但它又有別于一般的疾病。ED并不是一種孤立的疾病，它與潛在的中老年男性常見慢性疾病如心血管疾病(CVD)、高血壓、糖尿病、遲發(fā)性性腺功能減退癥(LOH)等密切相關(guān)。ED是中老年男性整體健康的一個(gè)重要信號(hào)。

1 ED和CVD

根據(jù)美國(guó)心臟學(xué)會(huì)2013年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì):1999～2009年間，CVD在美國(guó)造成的相對(duì)死亡率是32.7%，CVD目前仍然是人類第一位殺手［3］。ED與 CVD擁有相同的危險(xiǎn)因素，如缺乏運(yùn)動(dòng)、肥胖、高膽固醇血癥和代謝綜合征。CVD相關(guān)并發(fā)癥很多也存在于ED患者中，而ED患者同時(shí)也常常存在高血壓、高血脂、糖尿病等癥狀。在一項(xiàng)共有7689人的中老年男性流行病調(diào)查顯示:高血壓人群中ED的發(fā)病率是67%;糖尿病人群中ED的發(fā)病率是71%，而兩者都有ED的發(fā)病率高達(dá)77%［4］。目前研究認(rèn)為內(nèi)皮功能障礙(endothelial dysfunction，EnD)是 ED和CVD兩者發(fā)病的共同始動(dòng)環(huán)節(jié)，EnD導(dǎo)致一氧化氮(NO)產(chǎn)生減少或者是功能低下，使陰莖海綿體內(nèi)血管擴(kuò)張及平滑肌舒張功能障礙，在長(zhǎng)期有害因子的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加并損傷脫落，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，從而進(jìn)一步導(dǎo)致CVD［5］。我們的臨床研究也顯示ED是血管內(nèi)皮功能障礙的首發(fā)癥狀并可以成為CVD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子［6］。

而關(guān)于ED和CVD相關(guān)性的另一個(gè)機(jī)制是Montorsi等［7］提出的“血管尺寸”假說。他們認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一種系統(tǒng)性疾病，身體不同器官病理癥狀的發(fā)生依賴于所供血管的管徑。基于冠狀動(dòng)脈的管徑遠(yuǎn)大于陰莖海綿體動(dòng)脈并且陰莖勃起功能所具有的特殊血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，ED的發(fā)生早于冠心病(CAD)。Rogers等［8］對(duì) PDE5 抑制劑反應(yīng)不佳的ED患者通過介入血管造影的方法研究發(fā)現(xiàn):這些患者陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈具有相似的病理改變，即動(dòng)脈粥樣斑塊梗阻引起的血管狹窄。陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈血管直徑相當(dāng)，而海綿體動(dòng)脈作為陰部?jī)?nèi)動(dòng)脈的分支，直徑更小，據(jù)此我們可以推測(cè)ED發(fā)病早于CAD，可以作為CAD的早期預(yù)測(cè)因子。最近更新的普林斯頓共識(shí)(Ⅲ版)著重強(qiáng)調(diào)了血管性ED在CVD中的預(yù)測(cè)價(jià)值:ED發(fā)病通常早于CAD發(fā)病2～5年，它不僅和CVD享有共同的風(fēng)險(xiǎn)因子，而且是心腦血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在心血管疾病、CAO、卒中的早期預(yù)防中有重大意義［9］。

2 ED和糖尿病

糖尿病是ED的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因子，糖尿病患者ED的發(fā)生率是正常人群的1.9～4倍，發(fā)病年齡比正常人群早10年。

糖尿病患者ED的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的多因素過程，現(xiàn)有研究認(rèn)為糖尿病勃起功能障礙(DED)的始發(fā)及核心發(fā)病機(jī)制為陰莖海綿體血管內(nèi)皮功能障礙。我們通過研究DED大鼠模型證實(shí)其海綿體內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體表達(dá)均下降［10］，NO 釋放減少將進(jìn)一步導(dǎo)致陰莖海綿體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加，之后可造成海綿體血管收縮、管壁增高、血栓形成導(dǎo)致小動(dòng)脈和毛細(xì)血管管腔狹窄，海綿體組織慢性缺血缺氧，最終導(dǎo)致 ED。Eringa等［11］指出了2型糖尿病導(dǎo)致的特異性內(nèi)皮功能障礙的3種機(jī)制:內(nèi)皮細(xì)胞胰島素傳導(dǎo)通路損害、血管周圍脂肪細(xì)胞分泌脂肪因子及炎癥因子造成的損傷和高血糖對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的直接損害，這些病理因素都將引起內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致DED。

DED的另一個(gè)重要機(jī)制是糖尿病所產(chǎn)生的高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物和氧自由基造成的損傷。高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation endproducts，AGEs)是在長(zhǎng)期的高血糖環(huán)境下葡萄糖與蛋白質(zhì)和脂質(zhì)或核酸發(fā)生的非酶糖基化而形成的不可逆的毒性產(chǎn)物，它能與血管膠原共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致血管壁增厚、血栓形成和內(nèi)皮功能障礙［12］。Banting獎(jiǎng)得主 Brownlee［13］提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制:氧化應(yīng)激學(xué)說，大量文獻(xiàn)報(bào)道氧化應(yīng)激在DED的發(fā)病中起重要作用。在糖尿病患者及其糖尿病動(dòng)物模型的陰莖組織中均發(fā)現(xiàn)有高水平的超氧化物，氧化應(yīng)激損傷了陰莖組織中eNOS的活性導(dǎo)致神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的減少，增加了海綿體組織細(xì)胞凋亡和纖維化，導(dǎo)致細(xì)胞脂膜的過氧化損傷和DNA損傷，這些因素共同導(dǎo)致了DED的發(fā)生［14］。近期關(guān)于糖尿病活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生機(jī)制和來源有了進(jìn)一步的研究進(jìn)展，在糖尿病小鼠ED模型中發(fā)現(xiàn)經(jīng)過Ang1變體治療后，NADPH酶亞型p47phox顯著下降，這提示 NADPH酶是ROS 的重要來源［15］。

一氧化氮合成酶解偶聯(lián)(NOS uncoupling)機(jī)制是指NOS合成NO的下降同時(shí)伴隨超氧化物合成增加。

DED目前缺乏理想的治療方法，我們以往臨床研究發(fā)現(xiàn)非器質(zhì)性ED年輕患者中已經(jīng)存在著糖代謝紊亂和亞臨床型EnD的存在，糖化血清蛋白(GSP)有可能作為未來ED的預(yù)測(cè)指標(biāo)［16］。因此早期發(fā)現(xiàn)ED的危險(xiǎn)因子，預(yù)防DED的發(fā)生具有重大意義。干細(xì)胞治療DED成為近年來的研究熱點(diǎn)，我們及其他學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可分化并替代受損或死亡的海綿體組織細(xì)胞，并可通過旁分泌一些生長(zhǎng)因子來促進(jìn)功能受損的海綿體組織細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)和脂肪干細(xì)胞(ADSCs)因其取材容易，成為臨床干細(xì)胞治療較為理想的種子細(xì)胞。干細(xì)胞治療DED在大量的動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究中已經(jīng)取得一定的效果，目前已經(jīng)逐漸用于臨床試驗(yàn)［17］。隨著對(duì)干細(xì)胞生物特性研究的不斷深入，干細(xì)胞治療將表現(xiàn)出更為廣泛的應(yīng)用前景。

3 ED和LOH

LOH是一種與年齡增長(zhǎng)密切相關(guān)的臨床和生物化學(xué)綜合征，其特征是有一定的臨床癥狀和血清睪酮水平降低。中老年男性睪酮水平隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降，有研究表明，男性總睪酮(TT)與游離睪酮(FT)分別以每年0.4%和1.2%的速度下降。美國(guó)巴爾的摩縱向老齡化研究結(jié)果顯示:＞80歲男性LOH的發(fā)生率是＜50歲男性的5～10倍。如果以總睪酮＜11.3 nmol/L為界限值判定中老年男性LOH，則50歲、60歲、70歲和80歲各組的LOH發(fā)生率分別為12%、19%、28%和49%;如果以游離睪酮指數(shù)(FTI)＜0.153為界限值，各年齡組的LOH發(fā)生率分別為9%、34%、68%和91%［18］。中老年男性睪酮缺乏常常導(dǎo)致性欲低下甚至無性欲。近期新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志公布了涉及歐洲8個(gè)中心3369人LOH的調(diào)查研究結(jié)果:在調(diào)查問卷35個(gè)相關(guān)癥狀問題中，有9個(gè)癥狀和睪酮缺乏相關(guān)，而在無癥狀組和有癥狀組比較具有顯著性差異的3個(gè)癥狀分別是:晨間勃起減少;性欲減退及勃起功能障礙，均和男性性功能障礙相關(guān)［19］。而在一項(xiàng)男性平均年齡為50歲的前瞻性研究中，Somani及其同事發(fā)現(xiàn)在診斷為ED的患者中，27%同時(shí)存在性腺功能低下并伴隨有睪丸體積的下降和性欲低下［20］。這些研究均說明了中老年男性LOH和ED具有密切的相關(guān)性。

目前關(guān)于LOH的機(jī)制尚不完全清楚，其可能機(jī)制是睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydig cell)數(shù)量減少和功能下降。隨著年齡增長(zhǎng)，男性睪丸退行性改變并出現(xiàn)睪丸纖維化及血液灌注不足，Leydig細(xì)胞數(shù)量逐漸減少并伴隨有胞內(nèi)線粒體和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡化，對(duì)促性腺激素的反應(yīng)降低，睪酮合成相關(guān)酶系的活性下降，造成Leydig細(xì)胞合成和分泌睪酮的功能下降。另一機(jī)制是中老年男性下丘腦-垂體-睪丸軸系功能減退。目前認(rèn)為雖然衰老不會(huì)影響垂體分泌黃體生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，但LH分泌的脈沖頻率增加但變得不規(guī)則而且振幅減小，睪丸中的Leydig細(xì)胞對(duì)LH刺激的反應(yīng)降低導(dǎo)致睪酮分泌減少［21］。最后在糖尿病、代謝綜合征中均觀察到了睪酮缺乏，而睪酮缺乏又與很多CVD危險(xiǎn)因子相關(guān)，所以推測(cè)睪酮在代謝穩(wěn)態(tài)維持方面起到了重要的作用，胰島素抵抗、高血糖、脂代謝異常、炎性細(xì)胞因子、內(nèi)皮功能障礙等機(jī)制可能導(dǎo)致了LOH的發(fā)生。

雄激素缺乏可以導(dǎo)致男性性欲降低和 ED，Traish［22］詳細(xì)論述了雄激素在維持陰莖結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)勃起生理功能方面起到了重要的作用。雄激素能夠調(diào)節(jié)人盆腔神經(jīng)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能說明雄激素是通過作用于副交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元控制勃起功能，雄激素在維持陰莖海綿體神經(jīng)和背神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能方面起到重要作用。

4 ED和下尿路癥狀(LUTS)

LUTS和ED都是影響中老年男性生活質(zhì)量的常見病，目前認(rèn)為兩者有密切的相關(guān)性。MSAM-7調(diào)查研究顯示:在12815名50～80歲男性中，90%人群存在LUTS，其中48.7%存在ED，而完全不能勃起的人群為10%。在排除糖尿病、高血壓、心臟病等兩者共存疾病后，在各年齡組中，ED和LUTS癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［23］。同年聯(lián)合4國(guó)的UrEpik研究調(diào)查了4800名40～79歲的中老年男性中LUTS和ED的關(guān)系，再次明確了兩者具有相關(guān)性，這種相關(guān)性不能單純用年齡及其共患病來解釋［24］。

關(guān)于LUTS和ED的相關(guān)機(jī)制的假說如下:目前研究認(rèn)為EnD在LUTS和良性前列腺增生癥(BPH)中起了重要作用，NOS/NO產(chǎn)生的減少是其關(guān)鍵因素。大量研究證明在下尿路(前列腺基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、尿道、膀胱)中廣泛存在著α1腎上腺素能受體，在BPH患者中這些受體表達(dá)上調(diào)。陰莖疲軟的機(jī)制也是通過激活陰莖血管和平滑肌上的α1腎上腺素能受體，從而產(chǎn)生去甲腎上腺素導(dǎo)致陰莖組織收縮，勃起消退。因此α1腎上腺素能受體上調(diào)的機(jī)制可能也在LUTS和ED密切相關(guān)性中起到了重要的作用。

綜上所述，中老年男性中常見的慢性疾病如 CVD、糖尿病、LOH和LUTS均和ED密切相關(guān)，它和冠心病享有共同的風(fēng)險(xiǎn)因子。ED雖然是一種良性疾患，但是它可能影響患者的身體和心理健康，并對(duì)患者及其配偶的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。2013年的EAU對(duì)ED和早泄指南明確指出“輕癥ED是相關(guān)潛在疾病的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，是中老年男性健康的晴雨表和風(fēng)向標(biāo)”。臨床醫(yī)生在遇到初診主訴為ED的中老年患者，切勿掉以輕心，應(yīng)對(duì)與ED密切相關(guān)的以上共患疾病進(jìn)行篩查，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，這對(duì)維護(hù)中老年男性健康、提高重大疾病預(yù)警以及節(jié)省社會(huì)醫(yī)療資源均有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

［1］Feldman HA，Goldstein I，Hatzichristou DG，et al.Impotence and its medical and psychosocial correlates:results of the Massachusetts Male Aging Study ［J］.J Urol，1994，151(1):54-61.

［2］范宇平，陳斌，吳琪俊，等.上海市1591名中老年男性勃起功能障礙流行病學(xué)調(diào)查［J］.中國(guó)男科學(xué)雜志，2012，(9):32-36.

［3］Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al.Heart disease and stroke statistics—2013 update:a report from the American Heart Association［J］.Circulation， 2013， 127(1):e6-e245.

［4］Giuliano FA，Leriche A，Jaudinot EO，et al.Prevalence of erectile dysfunction among 7689 patients with diabetes or hypertension，or both［J］.Urology，2004，64(6):1196-1201.

［5］Libby P，Ridker PM，Hansson GK.Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis［J］.Nature，2011，473(7347):317-325.

［6］Yao F，Huang Y，Zhang Y，et al.Subclinicalendothelialdysfunction and low-grade inflammation play roles in the development of erectile dysfunction in young men with low risk of coronary heart disease［J］.IntJAndrol， 2012， 35(5):653-659.

［7］Montorsi P，Ravagnani PM，Galli S，et al.The artery size hypothesis:a macrovascular link between erectile dysfunction and coronary artery disease［J］.Am J Cardiol，2005，96(12B):19M-23M.

［8］Rogers JH，Karimi H，Kao J，et al.Internal pudendal artery stenoses and erectile dysfunction:correlation with angiographic coronary artery disease［J］.CatheterCardiovasc Interv，2010，76(6):882-887.

［9］Nehra A，Jackson G，Miner M，et al.The PrincetonⅢConsensus recommendations for the management of erectile dysfunction and cardiovascular disease［J］.Mayo Clin Proc，2012，87(8):766-778.

［10］Liu G，Sun X，Dai Y，et al.Chronic administration of sildenafil modified the impaired VEGF system and improved the erectile function in rats with diabetic erectile dysfunction［J］.J Sex Med，2010，7(12):3868-3878.

［11］Eringa EC，Serne EH，Meijer RI，et al.Endothelial dysfunction in(pre)diabetes:Characteristics，causative mechanisms and pathogenic role in type 2 diabetes［J］.Rev Endocr Metab Disord，2013，14(1):39-48.

［12］Singh R，Barden A，Mori T，et al.Advanced glycation end-products:a review［J］.Diabetologia，2001，44(2):129-146.

［13］Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications:a unifying mechanism［J］.Diabetes，2005，54(6):1615-1625.

［14］Fatehi-HassanabadZ， Chan CB，F(xiàn)urman BL.Reactive oxygen species and endothelial function in diabetes［J］.Eur J Pharmacol，2010，636(1/3):8-17.

［15］Jin HR，Kim WJ，Song JS，et al.Intracavernous delivery of a designed angiopoietin-1 variant rescues erectile function by enhancing endothelial regeneration in the streptozotocin-induced diabetic mouse［J］.Diabetes，2011，60(3):969-980.

［16］Huang Y，Sun X，Liu G，et al.Glycosylated serum protein may improve our ability to predict endothelial and erectile dysfunction in nonorganic patients［J］.J Sex Med，2011，8(3):840-850.

［17］Lin CS，Xin ZC，Wang Z，et al.Stem cell therapy for erectile dysfunction:a critical review［J］.Stem Cells Dev，2012，21(3):343-351.

［18］Harman SM，Metter EJ，Tobin JD，et al.Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men.Baltimore Longitudinal Study of Aging［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(2):724-731.

［19］Wu FC，Tajar A，Beynon JM，et al.Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men［J］.N Engl J Med，2010，363(2):123-135.

［20］SomaniB， Khan S， DonatR.Screening formetabolic syndrome and testosterone deficiency in patients with erectile dysfunction:results from the first UK prospective study ［J］.BJU Int，2010，106(5):688-690.

［21］高勇，項(xiàng)鵬，鄧春華.男性遲發(fā)性性腺功能減退癥的基礎(chǔ)研究進(jìn)展［J］.國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2011，30(1):34-38.

［22］Traish AM.Androgens play a pivotal role in maintaining penile tissue architecture and erection:a review［J］.J Androl，2009，30(4):363-369.

［23］Rosen R，Altwein J，Boyle P，et al.Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction:the multinational survey of the aging male(MSAM-7)［J］.Eur Urol，2003，44(6):637-649.

［24］Boyle P，Robertson C，Mazzetta C，et al.The association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction in four centres:the UrEpik study［J］.BJU Int，2003，92(7):719-725.