胡穎 張?zhí)煊?徐曉冰

·文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)專欄·

質(zhì)子泵抑制劑與安慰劑對(duì)喉咽反流患者喉部體征的療效比較
——Meta分析

胡穎 張?zhí)煊?徐曉冰

目的通過Meta分析評(píng)價(jià)質(zhì)子泵抑制劑（PPI）在改善喉咽反流（LPR）患者的喉部體征方面是否優(yōu)于安慰劑。方法收集已發(fā)表和未發(fā)表的有關(guān)比較PPI和安慰劑對(duì)LPR治療的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，對(duì)檢索到的原始研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，對(duì)符合條件的所有研究結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果共納入7篇文獻(xiàn)，總樣本量417例，其中PPI組233例，安慰劑組184例。標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）為0.53，95％可信區(qū)間為（-0.44，1.50），P= 0.28。納入文獻(xiàn)中有4篇提供了PPIvs安慰劑治療12周的數(shù)據(jù)，SMD為1.12，95％可信區(qū)間（-1.54，3.78），P=0.41。結(jié)論尚缺乏證據(jù)表明PPI治療在改善LPR患者的喉部體征方面優(yōu)于安慰劑。（中國眼耳鼻喉科雜志，2013，13：119-122）

喉咽反流；質(zhì)子泵抑制劑；Meta分析

喉咽反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）是指胃內(nèi)容物經(jīng)過食管逆流至咽部和喉部水平引起的癥狀或組織病理學(xué)改變。在耳鼻喉科就診的患者，其癥狀4％～10％來源于LPR，在消化內(nèi)科就診的胃食管反流?。╣astroenterology reflux disease，GERD）患者中，相當(dāng)一部分患者存在LPR癥狀［1］。LPR是引起上氣道炎性病變?nèi)缏匝屎硌住⒙晭」?jié)、聲帶息肉、喉接觸性肉芽腫等的重要因素之一，同時(shí)還牽涉到支氣管哮喘、睡眠呼吸暫停綜合征等，極大地影響了患者的生活質(zhì)量［1-3］。

目前，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是臨床上治療LPR的常用方法；但PPI治療在改善LPR患者咽喉部癥狀、體征方面是否優(yōu)于安慰劑仍存在爭議。2006年，Qadeer等［4］通過Meta分析隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，認(rèn)為PPI對(duì)LPR患者的癥狀改善相對(duì)于安慰劑而言并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)于喉部體征改善未作統(tǒng)計(jì)。本研究通過系統(tǒng)檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析，以期尋找客觀、科學(xué)的證據(jù)評(píng)價(jià)PPI在改善LPR患者的喉部體征方面是否優(yōu)于安慰劑。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 以中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫CBMdisc（1978年～2011年8月）為國內(nèi)文獻(xiàn)的主要來源，以MEDLINE（1966年～2011年8月）數(shù)據(jù)庫、EMBASE（1980～2011年）數(shù)據(jù)庫作為已發(fā)表的國外文獻(xiàn)主要來源；以在國際互聯(lián)網(wǎng)http://controlledtrials.com/網(wǎng)址中已注冊但未發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果作為未發(fā)表的國外文獻(xiàn)主要來源。參照Qadeer等［4］提供的檢索詞，英文檢索詞為“H+-K+-Exchanging ATPase/antagonists＆inhibitors”或“proton pumps/antagonists＆inhibitors”或“histamine H2 antagonists”或“rabeprazole”或“esomeprazole”或“pantoprazole”或“l(fā)ansoprazole”或“omeprazole”和“l(fā)aryngitis”或“pharyngitis”或“l(fā)aryngopharyngeal reflux（LPR）”或“gastropharyngea reflux（GPR）”。中文檢索詞為“H+/K+-ATP酶抑制劑”或“質(zhì)子泵抑制劑”或“組胺H2受體拮抗劑”或“雷貝拉唑”或“埃索美拉唑”或“泮托拉唑”或“蘭索拉唑”或“奧美拉唑”——和——“喉炎”、“咽炎”或“喉咽反流”或“咽喉反流”或“胃食管反流”。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 已公開發(fā)表的比較PPI vs安慰劑治療LPR效果的所有前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究或設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照研究。干預(yù)措施：治療組為PPI治療；對(duì)照組為安慰劑治療。觀察指標(biāo)：治療前后喉部體征評(píng)分的差值（治療前-治療后）。納入標(biāo)準(zhǔn)：原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)；原始文獻(xiàn)內(nèi)容為比較PPI vs安慰劑治療LPR效果的研究；原始文獻(xiàn)類型為前瞻性隨機(jī)研究或設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：原始文獻(xiàn)內(nèi)容不是比較PPI vs安慰劑治療LPR效果的研究；原始文獻(xiàn)內(nèi)容未提供治療前后喉部體征評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。由2位評(píng)價(jià)者按照上述檢索策略收集文獻(xiàn)，排除那些不符合選擇標(biāo)準(zhǔn)要求的試驗(yàn)。采用改良Jadad量表對(duì)入選研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估（1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用分析專用統(tǒng)計(jì)軟件Review Manage 4.2（Cochrane Collaboration，Wintertree Software Inc.）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可信區(qū)間為95％。異質(zhì)性結(jié)果顯示P＜0.05用Random效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩查結(jié)果 國外文獻(xiàn)共查得483篇，按照排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出10篇符合條件的文獻(xiàn)［5-14］。國內(nèi)文獻(xiàn)共查得1 016篇，按照排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，無符合條件的文獻(xiàn)。在這10篇文獻(xiàn)中，有3篇未納入統(tǒng)計(jì)分析：1篇［5］未統(tǒng)計(jì)喉部體征；1篇［6］未提供喉部體征數(shù)據(jù)；1篇［7］僅提供了喉部體征改善的患者比例。最后有7篇文獻(xiàn)納入本研究。

2.2 納入實(shí)驗(yàn)的特征及質(zhì)量評(píng)估 納入試驗(yàn)總病例數(shù)為417例，PPI組233例，安慰劑組184例，平均59例/篇。均為隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，隨機(jī)分配序列并隱藏分配方案，均采用意向治療（intention to treat，ITT）分析，均為高質(zhì)量研究（改良Jadad量表評(píng)分4～7分）。其納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、治療方案和喉部體征評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入試驗(yàn)的特征

2.3 分析結(jié)果圖1為7篇文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果。由于喉鏡評(píng)分為計(jì)量資料且評(píng)分量表不同，異質(zhì)性分析P＜0.05，因此采取SMD（random）模式分析。SMD為0.53，95％可信區(qū)間（-0.44，1.50），P=0.28，提示PPI治療在改善LPR患者的喉部體征方面與安慰劑相比并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在納入文獻(xiàn)中，有4篇提供了PPIvs安慰劑治療12周的數(shù)據(jù)。圖2為這4篇文獻(xiàn)Meta分析結(jié)果。異質(zhì)性分析P＜0.05，采取SMD（random）模式分析，SMD為1.12，95％可信區(qū)間（-1.54，3.78），P=0.41，提示PPI治療12周在改善LPR患者的喉部體征方面與安慰劑相比并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1.PPI與安慰劑對(duì)LPR患者喉部體征影響的比較

圖2.PPI與安慰劑治療12周對(duì)LPR患者喉部體征影響的比較

3 討論

喉部體征是臨床診斷LPR的重要考量之一。目前由于缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷LPR主要依靠患者咽喉癥狀、喉部體征和24 h食管pH值檢測。PPI作為一種抑酸劑，也應(yīng)用于LPR的診斷和治療上。Habermann等［15］對(duì)24例有喉炎表現(xiàn)的患者予泮托拉唑每日40 mg治療6周，觀察治療結(jié)果并與治療前的pH值監(jiān)測結(jié)果相對(duì)比，認(rèn)為診斷性治療是一種安全、有效的診斷方法。但是PPI對(duì)LPR的療效是否優(yōu)于安慰劑，這個(gè)問題的爭議從未停息。Qadeer等［4］通過Meta分析2006年之前的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，認(rèn)為PPI對(duì)LPR患者的癥狀改善相對(duì)于安慰劑而言并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但所涵蓋的樣本量較少（平均43例/篇）以及LPR癥狀評(píng)分量表的不統(tǒng)一是該Meta分析的缺陷，而且分析結(jié)果僅針對(duì)癥狀而非喉部體征。2008年，Reichel等［8］通過隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為PPI治療12周在改善LPR患者癥狀和喉部體征方面優(yōu)于安慰劑。2010年，Lam等［9］通過隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為PPI治療12周在改善LPR患者癥狀方面優(yōu)于安慰劑，而在改善喉部體征方面與安慰劑相比無顯著差異。本研究通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示PPI在改善喉部體征方面與安慰劑相比無顯著差異（P=0.28）；PPI治療12周與安慰劑相比也無顯著差異（P=0.41）。

Rreflux finding score（RFS）作為一種喉鏡評(píng)分量表，由Belafsky等在2001年發(fā)表。目前RFS在研究中被廣泛應(yīng)用。就我們納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)而言，近年3篇文獻(xiàn)都選用了RFS作為LPR患者喉部體征的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)一喉鏡評(píng)分量表有助于日后更大樣本的Meta分析。

本研究納入了7篇隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)文獻(xiàn)，總病例數(shù)為417例，平均59例/篇。雖然高于Qadeer等［4］的平均例數(shù)，但仍為小樣本。而且由于部分試驗(yàn)文獻(xiàn)未進(jìn)行喉部體征觀察或未提供具體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)而被排除，這都增加了發(fā)生第二類錯(cuò)誤的概率。本研究所納入的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量研究，但在統(tǒng)計(jì)喉部體征差異時(shí)使用不同評(píng)分量表，其中3篇采用RFS［8-10］，1篇采用CPLI［11］，其余3篇為自定量表［12-14］，評(píng)分項(xiàng)目和總分各不相同。這可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

總之，通過本研究，我們認(rèn)為目前尚缺乏證據(jù)表明PPI治療在改善LPR患者的喉部體征方面優(yōu)于安慰劑，需要統(tǒng)一喉鏡評(píng)分量表的更大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)論。

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Com parison between proton pum p inhibitor and p lacebo in improving laryngeal signs of laryngopharyngeal reflux patients—a Meta analysis

HU Ying，ZHANG Tian-yu，XU Xiao-bing.Department of Otorhinolaryngology，Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University，Shanghai 200031，China

HU Ying，Email：hu_ying_xxb_＠163.com

ObjectiveTo compare the roles of proton pump inhibitor（PPI）and placebo in the improvement of laryngeal signs of patients with laryngopharyngeal reflux（LPR）.Methods Published and unpublished articles which compare the therapeutic outcomes of LPR using PPI and placebo in randomized controlled clinical trials were collected.The quality of the searched original studieswere assessed and the outcomeswhich are in line with the requirementswere analyzed.Results Seven articlesmet the inclusion criteria，which contained 417 cases in total.Therewere233 cases in the PPIgroup and 184 cases in the placebo group.The standardized mean differences（SMD）was 0.53 with a 95％ confidence interval（-0.44，1.50），P=0.28.The data of PPI vs placebo therapy for 12 weeks were provided in 4 articles.The SMD was 1.12 with a 95％confidence interval（-1.54，3.78），P=0.41.Conclusions There was no significant evidence to prove a superior role of PPIcompared to the placebo in improving laryngeal signs of LPR patients.（Chin JOphthalmol and Otorhinolaryngol，2013，13：119-122）

Laryngopharyngeal reflux；Proton pump inhibitor；Meta analysis

2012-04-16）

（本文編輯 楊美琴）

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031

胡穎（Email：hu_ying_xxb_＠163.com）