李林琛 朱登納 王俊輝

臨床表現(xiàn)類似于腦損傷綜合征的Canavan病1例

李林琛 朱登納 王俊輝

Canavan病屬常染色體隱性遺傳病，是由于乙酰天門冬氨酸酶編碼基因缺陷導(dǎo)致乙酰天門冬氨酸酶活性受損，乙酰天門冬氨酸轉(zhuǎn)化為乙酰CoA和天門冬氨酸的過程障礙，大量乙酰天門冬氨酸在血中蓄積，引起腦白質(zhì)變性為主的疾病[1]。Myrtelle Canavan[2]于1931年首先報道此病，目前尚無有效治療方法[3]。

患兒蘇某,男，3月，以“四肢間斷抖動2月余，對聲音無反應(yīng)”為代主訴入院。患兒系第2胎第2產(chǎn)，孕足月，因臍繞頸1周行剖宮產(chǎn)，出生體重3.9 kg，生后未訴窒息、缺氧等異常情況，生后未發(fā)現(xiàn)明顯黃疸。自生后第20天開始，患兒出現(xiàn)陣發(fā)性四肢抖動，伴有雙眼上翻，每天4～5次，每次持續(xù)約數(shù)秒，到當?shù)蒯t(yī)院就診，按“鈣缺乏”給予補鈣藥物口服治療效果不佳，抽搐無明顯好轉(zhuǎn)?；純?0 d時，曾到某市級兒童醫(yī)院就診，腦電圖結(jié)果示：異常小兒腦電圖，給予魯米那片口服治療，抽搐有所好轉(zhuǎn)?；純?月時，到本院就診，頭顱MRI示：①雙側(cè)小腦半球、腦橋、雙側(cè)大腦腳、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)腦室旁及半卵圓中心異常信號，對稱分布。②雙側(cè)額顳部蛛網(wǎng)膜下腔稍寬，雙側(cè)側(cè)腦室稍寬。24小時視頻腦電圖結(jié)果示：睡眠期可見右中央?yún)^(qū)少量中波幅尖波及尖慢綜合波呈散在性發(fā)放，門診以“1.腦損傷綜合征2.癲癇？”為診斷收入給予綜合康復(fù)治療?；純杭易逯袩o遺傳代謝病史，母孕期無感染史及先兆流產(chǎn)史。入院后查體：頭圍42 cm，前囟門1.0 cm×1.0 cm，患兒反應(yīng)遲鈍，對聲音無反應(yīng)，追視差，雙眼水平震顫，瞳孔對光反射存在，頭控制欠佳，雙手拇指內(nèi)收，坐位呈全前傾，扶立位尖足、雙足內(nèi)翻，雙下肢不支持體重，四肢肌張力高，腱反射活躍。進一步完善相關(guān)檢查，行顳骨CT未見異常，視覺誘發(fā)電位：雙側(cè)視覺通路功能異常。聽性腦干反應(yīng)：雙側(cè)聽通路腦干上下段功能重度異常。遺傳代謝病篩查顯示患兒尿中N-乙酰天門冬氨酸明顯增高，乳酸略增高，提示Canavan病。入院后給予相關(guān)綜合康復(fù)治療，目前患兒控頭較前穩(wěn)健，四肢肌張力較前有所下降。

討論：Canavan病的臨床特點主要有：①進行性運動、智力減退；②巨顱征；③聽視力障礙；④癲癇發(fā)作；⑤頭顱CT和MRI可見廣泛腦白質(zhì)脫髓鞘改變，中央?yún)^(qū)白質(zhì)及皮層下白質(zhì)均受累[4]；⑥血、尿生化檢查示乙酰天門冬氨酸增高；⑦皮膚成纖維細胞培養(yǎng)檢測天冬氨酸酰基轉(zhuǎn)移酶活性明顯降低。⑧甲狀腺功能低下。Canavan病癥狀多出現(xiàn)在6月以前，癥狀的輕重、出現(xiàn)的時間以及患兒的預(yù)后取決于乙酰天門冬氨酸酶缺乏的程度[5]。

Canavan病目前臨床尚無有效治療方法，多數(shù)患兒5歲內(nèi)死亡，極少數(shù)存活到少年或成年。Edosolsona[6]近年來報道應(yīng)用鋰離子可有效降低實驗動物血中天門冬氨酸含量，可能延緩Canavan病的進程。Zano[7]利用動物實驗嘗試應(yīng)用外源性乙酰天門冬氨酸酶進行酶替代療法，但外源性酶類尚不能通過血腦屏障，效果欠佳，有待更深入研究。近年來研究的熱點是基因治療，Leone 等[8]研究應(yīng)用病毒載體基因片段修復(fù)受損乙酰天門冬氨酸酶編碼基因，但如果應(yīng)用臨床，尚需深入研究。

該患兒運動發(fā)育落后，伴有肌張力異常及聽視力障礙，臨床上應(yīng)當與腦損傷綜合征相鑒別。腦損傷綜合征病程呈非進行性，Canavan病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀逐漸加重，患兒死因多為腦白質(zhì)蜂窩樣變性造成的不可逆性腦損傷，診斷主要靠血、腦脊液、尿中乙酰天門冬氨酸濃度增高[9]。臨床上以對癥治療為主，如利用康復(fù)訓練提高患兒肌力，降低肌張力，可能暫時改善患兒的運動功能，延緩疾病的進程。

[1] Leone P, Shera D, McPhee SW, et al.Long-term follow-up after gene therapy for canavan disease. Sci Transl Med,2012,4(165):165.

[2] Namboodiri AM,Moffett JR,Arun P, et al.Defective myelin lipid synthesis as a pathogenic mechanism of Canavan disease. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2006(576):145-163.

[3] Zano S, Wijayasinghe YS, Malik R,et al. Relationship between enzyme properties and disease progression in Canavan disease. J Inherit Metab Dis,2013,36(1):1-6.

[4] Sreenivasan P,Purushothaman KK.Radiological clue to diagnosis of canavan disease.Indian J Pediatr, 2013,80(1):75-76.

[5] Sommer A，Sass JO.Expression of aspartoacylase (ASPA) and Canavan disease. Gene. 2012, 505(2): 206-10.

[6] EdoSolsona MD, Fernández LL, Boquet EM,etal. Lithium citrate as treatment of canavan disease, 2012,35(3):150-151.

[7] Zano S,Malik R, Szucs S,et al.Modification of aspartoacylase for potential use in enzyme replacement therapy for the treatment of Canavan disease. Molecular genetics and metabolism,2011,102(2):176-180.

[8] Leone P, Shera D, McPhee SW,et al.Long-term follow-up after gene therapy for canavan disease. Sci Transl Med,2012,4(165):165.

[9] Srikanth SG, Chandrashekar HS,Nagarajan K, et al.Restricted diffusion in Canavan disease. Childs Nerv Syst, 2007,23(4):465-468.

450000鄭州大學第三附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學科