廖小立 姚 峰 吳端生

南華大學藥學與生物科學學院實驗動物學部，湖南衡陽 421001

隨著生物醫(yī)藥科技的進步和動物福利的改善，實驗魚類在生物醫(yī)學中的應用越來越顯得突出。由于實驗魚類在水中生活，具有給藥方便、劑量易控制、對藥物敏感性強等優(yōu)點，使其越來越廣泛地在藥學研究中得到應用。本文綜述了國內(nèi)外近年來實驗魚類在藥學研究中的應用進展，為藥學研究中實驗動物的選擇積累有價值的資料，并為實驗魚類應用研究提供新的啟示。

1 藥物毒理學研究與安全性評價

1.1 藥物毒理學與安全性評價

斑馬魚（Danio rerio）是一種世界范圍被認可的實驗魚類，已成為一種有效的評估藥物毒性和安全性的動物模型。以斑馬魚建立的藥物毒理學模型，既具有細胞等體外實驗用藥量少、實驗費用低、周期短、高通量等特點，又具備整體動物實驗可觀察多個器官、評價藥效學及藥動學、評價代謝物活性等優(yōu)勢。根據(jù)報道，斑馬魚模型已成功地用于藥物的急性毒性、慢性毒性、發(fā)育毒性與致畸性、神經(jīng)性毒性、內(nèi)分泌干擾毒性、心血管毒性等藥物毒理學實驗[1-5]。

斑馬魚也常被用于評價農(nóng)藥的安全性。例如用斑馬魚研究有機氯農(nóng)藥（艾氏劑、林丹、毒殺酚等）、有機磷農(nóng)藥（甲胺磷、毒死蜱、殺蟲畏等）、殺菌劑（福美雙、多菌靈、代森鋅等）的毒性，評價這些農(nóng)藥的安全性及其對環(huán)境的影響[6-7]。

證法3 (構造相似三角形中的“A”型圖法)如圖5，延長OA、B′E，交點為M．由∠DB′M=∠O=90°，可得∠CB′D=∠M．從而sin∠CB′D=sin∠M，即進而

青鳉（Oryzias latipes）也是一種世界公認的實驗魚類。青鳉可用于研究抗菌劑三氯卡班（TCC）的生物富集作用、細胞的代謝和消除。Schebb NH等[8]（2011）最近的研究表明，富集因子組織濃度低于蝸牛和藻類，吸收的TCC的很大一部分被氧化代謝為羥基化產(chǎn)物，故青鳉可作為一種解生物富集的物種，用于進行水質(zhì)安全性評價。

槲皮素和蘆丁藥物可在不影響斑馬魚體正常運動的情況下預防由東莨菪堿導致的記憶障礙，且槲皮素和蘆丁等植物成分可能成為神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨柎暮ＤY）的治療藥物[36]。

紅鯽（Carassius auratus red variety）是鯽魚的變種。最近有人（尹立紅等，2010）用紅鯽研究紫莖澤蘭浸提物的毒性。結(jié)果顯示，紫莖澤蘭枝葉的浸提物對紅鯽表現(xiàn)為安全低毒，認為紫莖澤蘭符合農(nóng)藥對環(huán)境生物毒性評價的標準，可作為植物源農(nóng)藥進行開發(fā)。

鯉魚（Cyprinus carpio）用作實驗魚類由來已久。王軍等（2013）將黃河鯉魚以不同濃度菊酯類農(nóng)藥進行急性毒性試驗，研究其對黃河鯉魚肝胰臟超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量的影響，為安全使用該類農(nóng)藥提供了實驗依據(jù)。

1.2 環(huán)境化合物安全性評價

劍尾魚（Xiphophorus helleri）是一種用于環(huán)境化合物安全性評價的優(yōu)良實驗魚類。以劍尾魚作為實驗魚類，用不同的生物標志物，如EROD、ERND、GST等酶活性和CYP1A、CYP3A 、GST和P-糖蛋白mRNA的表達水平，對三氯生（TCS）的毒性進行評估。急性毒性試驗表明，CYP1A、CYP3A 、GST和P-糖蛋白的mRNA的表達水平均呈劑量效應關系，表明TCS對水生生態(tài)系統(tǒng)存在潛在生態(tài)風險[10]。類似的實驗也發(fā)現(xiàn)，暴露于全氟辛烷磺酸（PFOS）中的劍尾魚的生長狀況、性腺指數(shù)（GSI）、肝指數(shù)（HSI）均出現(xiàn)明顯變化。因此，以HSI和GSI來評估長期暴露條件下化合物毒性，是優(yōu)良的亞致死化學評估方法[11]。經(jīng)甲基睪酮的誘導，雌性劍尾魚隨誘導時間的延續(xù)均出現(xiàn)了雄性第二性征，體形、鰭、骨骼均發(fā)生了不同程度的變化，性腺呈現(xiàn)萎縮退化趨勢，生殖能力受到影響。其中臀鰭、尾鰭和骨骼的變化最明顯，可作為水環(huán)境風險評價的有效生物學標記并應用于環(huán)境雄激素生物監(jiān)測[12]。

稀有鮈鯽（Gobiocypris rarus）是我國特有的對環(huán)境化合物敏感的小型實驗魚類，已廣泛應用于水生態(tài)毒理學研究。根據(jù)最近的研究資料，稀有鮈鯽被暴露于17α-炔雌醇、雙酚A、己烯雌酚和壬基酚等激素類化合物中，性別分化和性別相關基因的表達被受到影響，其生長發(fā)育，免疫反應、物質(zhì)代謝等受到多氟和全氟化合物聯(lián)合作用、氯苯胺等化合物作用的影響?？蓪⑾∮絮L鯽作為檢測化合物毒性和評價水環(huán)境中化合物污染的實驗用魚[13-14]。

課外閱讀是小學語文教學的重要部分，對于學生的語文素養(yǎng)和綜合能力的提高具有十分重要的作用。我們常常會發(fā)現(xiàn)學生對于布置的課外閱讀任務會倍感壓力，會淺嘗輒止，有的甚至敷衍了事，疲于應付。站在一個學生的角度來看，如果課外閱讀只停留在任務布置上，沒有與師生交流的時間，也沒有共同讀書的場所，更沒有交流后的思考與反饋，難免會讓學生覺得無聊和無味。那么，作為小學語文老師的我們，應該如何充分發(fā)揮學科課程優(yōu)勢和班級陣地優(yōu)勢，創(chuàng)造一切可能的平臺，采取一些有效的措施來改變這種狀況，以促進學生的課外閱讀興趣，進一步提高學生課外閱讀的實效性？我嘗試著去思考，去實踐。

2 藥物篩選與新藥發(fā)現(xiàn)

2.1 抗腫瘤藥物的篩選

Li ZH等[30]（2011）利用轉(zhuǎn)錄組學以及蛋白質(zhì)組學的方法檢測到，斑馬魚與哺乳動物的代謝酶體系具有極度相似性，由此構建了斑馬魚研究中藥及其單體藥物代謝的平臺。對淫羊藿黃酮類化合物及其衍生物在斑馬魚整體模型中的代謝途徑、分布機制進行探討，為斑馬魚成為一種實用的體內(nèi)代謝篩選模型提供了理論依據(jù)。

斑馬魚可用于藥物代謝研究。Alderton W等[29]（2010）在斑馬魚幼體中分析了一系列常用的人CYP酶探針底物的積聚和代謝情況，發(fā)現(xiàn)他克林（CYP1A2）、雙氯芬酸（CYP2C9）、安非他酮（CYP2B6）、睪酮（CYP3A4）等藥物能在受精7d后的斑馬魚幼體中發(fā)生羥化反應。對化合物西沙必利、氯丙嗪、維拉帕米、睪酮和右美沙芬代謝物的分析發(fā)現(xiàn)，在斑馬魚幼體中能催化發(fā)生一相代謝反應（氧化、N-脫甲基、O-脫乙基和N-脫烷基）和二相代謝反應（硫酸化和葡糖醛酸化）。非那西?。–YP1A2）和右美沙芬（CYP2D6）分別能被代謝為撲熱息痛和右啡烷，這與人體中的代謝產(chǎn)物一致。

以斑馬魚開展中藥研究已有許多例子，例如研究黃芪的藥理作用。研究表明，黃芪中的黃芪甲苷與多糖成分能顯著促進斑馬魚體內(nèi)HUVEC的增殖、遷移以及管形形成等，能上調(diào)VEGF、Kdr1、Flt1mRNA的表達，同時能激活Akt信號通路。但不能引起血管新生，對受損的血管新生功能具有較強的修復作用[33-34]。

Wang C等[17]（2010）也利用轉(zhuǎn)基因斑馬魚卵篩選出了具有抗腫瘤和抗血管生成活性的化合物羅蘇伐他汀。

2.2 心血管藥物的篩選

He ZH等[18]（2009）以轉(zhuǎn)基因斑馬魚對大黃的4個組分和5個蒽醌類化合物進行篩選，發(fā)現(xiàn)大黃素、蘆薈大黃素和大黃酸具有較強的抗血管生成作用，并證明大黃抗炎可能與抗血管生成有關。

Ni TT等[19]（2012）用心肌被GFP 標記的Tg（cmlc2：EGFP）轉(zhuǎn)基因斑馬魚做藥物篩選，發(fā)現(xiàn)小分子Cardionogen能增加心肌細胞的數(shù)量，促進小鼠ES細胞向心肌細胞分化。胚胎和細胞實驗結(jié)果顯示Cardionogen跟經(jīng)典Wnt信號通路相互拮抗。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)藥物的篩選

Kokel D等[20]（2010）的斑馬魚實驗證明STR-1為新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，而STR-2在活體動物實驗中也能抑制乙酰膽堿酯酶活性。說明利用活體動物行為實驗可以發(fā)現(xiàn)新的刺激神經(jīng)的化合物及研究其機制。由于斑馬魚在生理和行為學方面的特點，可作為應激及焦慮新模式生物，更適合中藥抗焦慮藥藥理研究和藥物篩選[21]。

2.4 肥胖癥和動脈硬化藥物的篩選

Jones KS等[22]（2008）以斑馬魚檢測已知藥物（PPAR激動劑、乙型腎上腺素激動劑、SIRT-1激動劑、煙酸）的促脂肪代謝作用。結(jié)果顯示，這些藥物都能促進斑馬魚的脂肪代謝，提出斑馬魚胚胎卵黃囊內(nèi)的脂肪含量可以用作篩選調(diào)節(jié)脂肪代謝藥物的指標，而哺乳動物肥胖癥模型很難用于高通量篩選。應用轉(zhuǎn)基因技術構建Agouti相關蛋白過量表達模型可模擬瘦素缺陷的人類肥胖疾病，并可應用于減肥藥的大規(guī)模篩選[23]。加利福尼亞大學醫(yī)學院的Miller等（2009）利用動脈粥樣硬化模型觀察血管內(nèi)壁的增厚情況，并利用此模型成功篩選出ezetimibe，該藥有減輕血管壁增厚和增強血管壁屏障的作用。此模型對研究血管壁的變化和脂類堆積有很大幫助，同時利用此模型也可進行藥物篩選和新藥發(fā)現(xiàn)[24]。

3 藥物藥理學研究

顏慧等[25-26]（2010，2012）的實驗研究表明，通過成癮性藥物嗎啡和甲基苯丙胺作用于斑馬魚自發(fā)活動及T迷宮兩個行為模型，對成癮性藥物運動活動性、位置偏愛、認知功能等方面的影響進行快速評價，與大小鼠模型相比，斑馬魚對神經(jīng)系統(tǒng)類藥物反應的靈敏度較高，水平與垂直方向的行為指標可提供更多的信息，能較全面地反映藥物對動物行為的影響。

Bownik A等[27]（2012）將鯉魚暴露在高濃度的類毒素-A中，ATP水平降低，低濃度和高濃度均影響細胞凋亡和壞死，T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖能力降低，是水生環(huán)境中可能的免疫毒性劑，會增加魚的感染和患腫瘤疾病的可能性。

金魚（Carassius auratus）是我國馴化的觀賞魚類，也常用于藥理學實驗研究。例如將金魚口服印楝素，研究印楝素對金魚非特異性免疫反應和抵抗病原菌嗜水氣單胞菌的作用，檢測其免疫參數(shù)和血清生化指標，可作為水產(chǎn)養(yǎng)殖的潛在的免疫增強劑和研究其免疫作用機理[28]。

在冠梁砼強度達到設計80%后，開始開挖基坑。從冠梁底部開挖，有一半冠梁懸空沿著鋼管樁全部剝離松土，鋼管樁與高壓旋噴樁固結(jié)緊密，開挖過程中沒有漏水現(xiàn)象和發(fā)生位移變化，達到了預期治理效果。

4 藥物代謝研究

張紅翠等（2012）采用MTT法檢測順鉑、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶等4種藥物對HL-60和Hela細胞增殖的影響，并觀察藥物對斑馬魚胚胎發(fā)育的影響。發(fā)現(xiàn)這4種抗腫瘤藥物對斑馬魚胚胎的生長發(fā)育均有致畸作用。斑馬魚胚胎作為細胞毒性類藥物篩選模型，對于抗微管類藥物較為敏感，但對于抗代謝藥物敏感性較腫瘤細胞差。

Li Y等[16]（2012）用斑馬魚對502種天然化合物進行抗腫瘤藥物篩選，采用MTT法與MCF7乳腺癌細胞株比較，結(jié)果在斑馬魚中檢測到59種有毒化合物，其中28例化合物誘導細胞凋亡和激活p53通路。其對抗腫瘤及誘導細胞凋亡的藥物生產(chǎn)具有指示作用。

虹鱒被單獨灌喂三聚氰胺、氰尿酸與同時灌喂此兩種化合物，發(fā)現(xiàn)，當劑量單獨，虹鱒對三聚氰胺和氰尿酸的腎殘留耗盡比在兩種化合物一起更快?？梢源藢游锝M織中三聚氰胺殘留進行相關風險評估并研究其劑量效應[31]。以灌喂方式喂以土霉素（OTC）研究其藥物代謝及消殘規(guī)律，發(fā)現(xiàn)其使用多劑量比標準單劑量效果要好[32]。

在網(wǎng)卡的物理地址上，帶子的每一幀畫面都有相對應的TC碼，在進行錄制的時候，需要注意錄制前的動作，如果不能改變帶子上的時間瑪，就要注重TC碼和CTL碼的不同，將時間碼控制在TC的范疇內(nèi)。

實驗魚類對藥物代謝研究所作出的貢獻，為現(xiàn)有哺乳動物的藥物代謝數(shù)據(jù)提供了新的信息。

姜錦林等[15]（2012，2013）觀察了微囊藻毒素（MC-LR）與阿特拉津單一染毒和復合染毒對鯉魚的生態(tài)毒理效應，研究其肝毒性及毒素積累，其肝臟通過ROS途徑和PP抑制途徑誘導解毒。該研究闡明了水環(huán)境中低濃度污染物共存對魚類的潛在風險，可為環(huán)境污染物安全閾值的確定和污染物水生態(tài)風險評價的完善提供科學依據(jù)。

5 中藥研究

（1） 有氧條件下酵母菌的生物量和對SO2的耐受性較好，厭氧條件下酵母的產(chǎn)氣量、絮凝性和自溶性較高，且對高酸和低溫的耐受性較好。此外，通氧條件對酒精度耐受性的影響無明顯規(guī)律。

當歸揮發(fā)油中分離的正丁烯夫內(nèi)酯能顯著抑制斑馬魚腸下靜脈的生成，體外能抑制HUVEC細胞周期的進程，引起細胞的凋亡并激活P38和ERK1/2的信號通路[35]。

虹鱒（Oncorhynchu smykis）是歐美國家常用的實驗魚類。Shelley LK等（2012）在最近開展莠去津（ATZ）和壬基酚（NP）的毒性實驗中，發(fā)現(xiàn)虹鱒免疫系統(tǒng)的功能、代謝、氧平衡、細胞周期、細胞DNA的損傷等都受ATZ和NP暴露的影響，ATZ和NP在魚體的富集和亞致死濃度可以檢測這些化學品對魚類的潛在風險和其安全使用的評價標準[9]。

（2）簽名。Alice想以認證的形式將信息 m發(fā)送給Bob，即Alice希望Bob能夠檢驗消息在傳送過程中是否被篡改（消息完整性）以及消息的來源（消息認證性）。算法輸入Alice的私鑰sk和消息m，輸出簽名σ。

斑馬魚連續(xù)暴露于續(xù)斷總皂苷溶液中，可以顯著提高斑馬魚的認知和記憶能力及Na+-K+-ATP酶的活力[37]。

綠茶中微量成分表兒茶精可明顯減弱輻射誘發(fā)的斑馬魚胚胎毒性，防止輻射誘發(fā)的神經(jīng)丘毛細胞減少，認為其是防治輻射誘發(fā)耳毒性的安全有效候選藥物[38]。

通過開展活動，齊齊哈爾大學的學生們的反響很強烈，并且還給予了很高的評價，很多學生也通過此次活動加深了我國傳統(tǒng)文化的認識，并掌握了國學方面的禮儀文化，這在很大程度上起到了大學生的思想品德教育提升的作用。

6 再生藥物研究

在組織器官再生研究中，與小鼠等模式動物相比，斑馬魚具有強大的再生能力，它的多個組織和器官如尾鰭、心臟、神經(jīng)細胞、血管和肝臟等都能再生， 為研究器官再生的調(diào)控機制提供了巨大優(yōu)勢[39]。小分子化合物的高通量篩選在斑馬魚的研究中蓬勃發(fā)展， 為研究者尋找影響器官發(fā)育與再生的有效藥物， 治療相關的臨床疾病提供了研究藥物開發(fā)方向和信息。

公司治理的產(chǎn)生是要解決所有者和經(jīng)營者之間利益不一致而產(chǎn)生的委托代理關系，即公司剩余索取權和剩余控制權的分配問題，包含公司內(nèi)部股東及管理層之間，也包含公司之外的因素之間的利益分配。鑒于此，現(xiàn)代公司治理有內(nèi)部公司治理和外部公司治理之分。狹義的公司治理主要指公司中股東大會、董事會、監(jiān)事會和經(jīng)營管理層之間的權利制衡機制，通過有關制度，明確所有者和經(jīng)營者之間的權利和責任關系，主要涉及公司的內(nèi)部治理。而廣義的公司治理則是通過一系列的內(nèi)部制度或外部制度來制衡公司與所有利益相關者之間的利益關系，維護公司利益，實現(xiàn)價值最大化的目標。廣義的公司治理結(jié)構，涉及內(nèi)部治理和外部治理之間的協(xié)調(diào)問題。

近年來通過轉(zhuǎn)基因技術構建的轉(zhuǎn)基因斑馬魚藥物誘導模型，為通過大規(guī)模遺傳篩選方法來深入研究再生的調(diào)節(jié)機制提供了可能。Fgf、Notch 、Wnt等信號通路在心臟再生過程中的作用已被廣泛認知。通過篩選提示Pdgf 家族因子在心臟再生過程主要是再次激活心臟再生過程中的血管發(fā)生[40-41]。視黃酸（RA）能夠誘導鰭再生中的細胞凋亡。干擾哺乳動物膠原代謝的藥物如消炎痛、阿司匹林等，可以干擾膠原纖維的沉積和組織，在TCDD 處理后影響魚鰭膠原的形成，再生過程受到抑制[42]。

此外，魚類在醫(yī)藥學上的廣泛應用與研究，也促使研究者們將魚類直接作為藥物來進行開發(fā)。紋鱧（Channa strtatus）作為ACE抑制劑、抗抑郁和神經(jīng)再生劑的性能與在傷口治療、作為止痛藥的藥效方面超越傳統(tǒng)的治療創(chuàng)傷與痛苦的藥物處方。大鯢（Andriasdavidianus）機體中含有70多種天然活性物質(zhì)，能改善人體細胞代謝水平，促進人體蛋白質(zhì)合成，提高人體免疫功能，增強人體抗病能力，延緩衰老。因為大鯢特有的藥用價值可將其深加工成燙傷藥物、藥用營養(yǎng)保健品、美容護膚品等。鱘魚（Acipenser sturio Linnaeus）的軟骨可提取軟骨素，皮、鰓和脂肪均具有特殊的藥用價值。鱘魚還具有抗癌、治癌的特殊功效。隨著魚類的藥效被研究者發(fā)現(xiàn)，越來越多的魚類將被用作藥物來進行開發(fā)。

“人們普遍同意，空間和時間是社會構造物。”[3]93空間的社會化趨勢是人類社會實踐和歷史發(fā)展的必然結(jié)果。社會活動即空間，是賦予空間以意義的本體性存在。社會空間即意義空間，社會關系構成社會空間的核心內(nèi)容，而城市社會主導的城鄉(xiāng)關系則是社會空間的主要表現(xiàn)形式。對城鄉(xiāng)關系的空間社會學研究，旨在突破傳統(tǒng)工業(yè)化現(xiàn)代化形成的城鄉(xiāng)相排斥的局限，通過趕超式現(xiàn)代性的方式實現(xiàn)城鄉(xiāng)融合，走向空間正義和社會價值的歸屬。

綜上所述，以實驗魚類進行藥學研究已成為當今藥學研究，特別是藥物篩選的熱門手段。但是目前藥學研究可利用的標準實驗魚類品種（系）還相對較少。隨著現(xiàn)代生物學技術的迅猛發(fā)展，特別是轉(zhuǎn)基因技術、基因敲除技術、克隆技術、基因芯片等分子生物學技術在實驗魚類模型開發(fā)中得到廣泛應用，會有越來越多的實驗魚類在珍稀藥物篩選、藥物療效判定和新藥臨床前ADME/Tox評價，并在藥物毒性檢測與安全性評價中發(fā)揮更重要的作用。

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