陳 瀾 龔其海 石京山

創(chuàng)傷性腦損傷所致腦水腫發(fā)病機(jī)制的研究

陳 瀾 龔其海 石京山

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）所引發(fā)的繼發(fā)性損傷是造成患者死亡和殘疾的病理基礎(chǔ)，TBI治療主要針對繼發(fā)性腦損傷的防治；而TBI后腦水腫是TBI主要的繼發(fā)性病理生理過程之一，因而導(dǎo)致致殘率和致死率極高。同時(shí)，腦水腫具有一個(gè)極為復(fù)雜的病理過程，有多種發(fā)病機(jī)制參與，并且相互作用。本文復(fù)習(xí)了TBI后腦水腫的幾種主要發(fā)病機(jī)制。

創(chuàng)傷；腦損傷；腦水腫

創(chuàng)傷性腦損傷（Traumatic Brain Injury,TBI）是臨床上致死、致殘的重要原因之一，已成為威脅人們生命的重要疾患，對社會(huì)和患者家庭造成極大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。TBI是由于機(jī)械外力直接作用于神經(jīng)元、軸索、膠質(zhì)細(xì)胞以及血管等腦組織造成原發(fā)性腦損傷，主要包括腦震蕩、腦挫裂傷、腦干損傷、丘腦下部損傷；創(chuàng)傷后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)在原發(fā)性腦損傷基礎(chǔ)上引發(fā)繼發(fā)性腦損傷，主要包括創(chuàng)傷后腦水腫與顱內(nèi)血腫[1]。繼發(fā)性腦損傷是造成TBI患者死亡和殘疾的病理基礎(chǔ)，TBI治療主要針對繼發(fā)性腦損傷的防治。TBI后腦水腫是TBI主要的繼發(fā)性病理生理過程之一，可引起和加重顱內(nèi)壓增高，甚至引起腦移位和腦疝，是導(dǎo)致致死和致殘的主要原因之一，因此TBI后腦水腫的發(fā)生機(jī)制與臨床救治方法一直是神經(jīng)外科最為活躍的研究領(lǐng)域。近年來，顱腦損傷的研究已從一般形態(tài)學(xué)的觀察上升至分子水平，對TBI后腦水腫的發(fā)生機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)，提高了顱腦損傷的救治水平[2]。本文就TBI后腦水腫的幾種主要發(fā)病機(jī)制綜述如下。

1 TBI后腦水腫發(fā)生機(jī)制

TBI后腦水腫的發(fā)生機(jī)制是多種因素參與，并且相互作用的，其中主要的幾種機(jī)制可歸納如下。

1.1 鈣超載在生理狀態(tài)下，盡管細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度為細(xì)胞外液中鈣濃度的萬分之一，但胞內(nèi)的鈣在機(jī)體調(diào)節(jié)細(xì)胞的各項(xiàng)功能活動(dòng)中卻扮演著重要的角色。通常情況下，細(xì)胞內(nèi)鈣以結(jié)合型及游離型兩種形式存在，但只有后者具有生理效應(yīng)。鈣離子可以通過一些途徑和通道進(jìn)出細(xì)胞內(nèi)外，保持細(xì)胞內(nèi)外的鈣濃度梯度，并維持胞內(nèi)的低鈣穩(wěn)態(tài)特征，從而使細(xì)胞內(nèi)有一個(gè)相對穩(wěn)定的生理環(huán)境。

同樣，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子調(diào)節(jié)也是如此，主要通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及被動(dòng)結(jié)合兩種方式進(jìn)行，即胞內(nèi)的鈣離子通過細(xì)胞膜上鈣依賴ATP酶排出細(xì)胞外；同時(shí)，胞內(nèi)多種物質(zhì)能以各種形式與游離型的鈣離子結(jié)合，存于細(xì)胞內(nèi)[3]。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子還具有多種生理功能，如鈣可以與磷脂、蛋白質(zhì)及核酸結(jié)合分別維持神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、完整性和流動(dòng)性以及染色體結(jié)構(gòu)的完整；激活相應(yīng)的蛋白激酶，促進(jìn)體內(nèi)某些細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化過程，引起一系列的生理應(yīng)答反應(yīng)；以及作為第二信使參與神經(jīng)細(xì)胞信息的傳遞及神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放。

神經(jīng)元內(nèi)鈣超載后主要有以下病理特征：①通過鈣調(diào)蛋白（CaM）的介導(dǎo)或激活細(xì)胞內(nèi)中性蛋白酶和磷脂酶，促使神經(jīng)元胞膜上脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分解代謝增加，破壞了細(xì)胞膜的完整性，致使胞外Na+、Cl-及水等小分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫的發(fā)生。②腦損傷后，由于鈣離子沉積在線粒體內(nèi)，使線粒體氧化磷酸化電子傳遞脫偶聯(lián)，無氧代謝增強(qiáng)，釋放大量氫離子使細(xì)胞內(nèi)PH值下降，細(xì)胞內(nèi)酸中毒，Na+/H+交換使Na+進(jìn)入胞內(nèi)增多發(fā)生細(xì)胞內(nèi)水腫。③鈣離子還可進(jìn)入腦血管壁，作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞，因此細(xì)胞的緊密連接破壞，血-腦屏障通透性增加，導(dǎo)致血管源性腦水腫；引起血管平滑肌收縮，腦血管痙攣發(fā)生，這一環(huán)節(jié)加劇了腦組織缺血、缺氧以及血-腦屏障破壞的作用[4]。

1.2 自由基損傷自由基，化學(xué)上也稱為“游離基”，是含有一個(gè)不成對電子的原子團(tuán)，生物體系主要遇到的是氧自由基，是一類具有高度化學(xué)反應(yīng)活性的含氧基團(tuán)，主要有超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）和過氧化氫（H2O2）[5]。體內(nèi)活性氧自由基具有一定的功能，如免疫和信號(hào)傳導(dǎo)過程。但過多的活性氧自由基就會(huì)有破壞行為，導(dǎo)致人體正常細(xì)胞和組織的損壞，從而引起多種疾病。

氧自由基的主要產(chǎn)生部位是神經(jīng)細(xì)胞和腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞。TBI后，腦組織缺血、缺氧，線粒體呼吸鏈電子傳遞過程受到破壞導(dǎo)致能量合成障礙，大量ATP降解為次黃嘌呤；細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鈣超載，激活磷脂酶A2，使花生四烯酸產(chǎn)生增加；這一系列反應(yīng)都會(huì)伴有大量的超氧陰離子自由基的產(chǎn)生[6]。腦挫裂傷造成腦部出血，大量的血紅蛋白也可以自身氧化成各種氧自由基。

神經(jīng)細(xì)胞和腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞既是自由基的產(chǎn)生部位，也是受其損傷最為嚴(yán)重的部位，由于這些細(xì)胞膜內(nèi)含有豐富的膽固醇及多不飽和脂肪酸，因此易于遭受自由基的侵害，導(dǎo)致一些脂質(zhì)依賴性酶，例如Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、腺苷酸環(huán)化酶及細(xì)胞色素氧化酶等失活，致使細(xì)胞膜的通透性及流動(dòng)性增強(qiáng)，胞膜內(nèi)發(fā)生Na+、Ca2+潴留，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性腦水腫；當(dāng)溶酶體膜受損時(shí)，溶酶體內(nèi)水解酶的釋放又可加重細(xì)胞的損傷[7]。對于腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞而言，氧自由基可損傷其透明質(zhì)酸、膠原及基膜，使血-腦屏障通透性增加導(dǎo)致血管源性腦水腫。

同理，若上述過程發(fā)生于血管平滑肌細(xì)胞及周圍的結(jié)締組織時(shí)，血管的通透性將發(fā)生異常，對血管活性物質(zhì)的敏感性下降，血管擴(kuò)張導(dǎo)致血管的屏障功能喪失，產(chǎn)生血管源性腦水腫。

1.3 腦微循環(huán)障礙與能量匱乏顱腦創(chuàng)傷后腦微循環(huán)障礙是引起腦水腫的重要環(huán)節(jié)和病理基礎(chǔ)，微循環(huán)是指小動(dòng)脈和小靜脈微細(xì)血管中的血液循環(huán)，通過毛細(xì)血管網(wǎng)進(jìn)行腦組織內(nèi)的物質(zhì)交換，來維持腦組織的各種功能[8]。TBI后腦微循環(huán)正常的調(diào)節(jié)功能受到損害，使微循環(huán)的物質(zhì)交換功能不能正常進(jìn)行，引起腦水腫。其具體的病理機(jī)制為腦損傷后，血管平滑肌松弛，血管反應(yīng)性降低表現(xiàn)為對CO2的收縮反應(yīng)能力下降，腦血管呈擴(kuò)張狀態(tài)而失去屏障功能；組織缺血、缺氧，無氧酵解反應(yīng)增加，CO2和乳酸堆積使毛細(xì)血管后括約肌和微靜脈等阻力血管麻痹擴(kuò)張，而細(xì)靜脈及小靜脈耐受缺氧的能力較強(qiáng)，對CO2和乳酸的反應(yīng)性低，仍處于收縮狀態(tài)，發(fā)生組織損傷過度灌注，兩者引發(fā)血管自動(dòng)調(diào)節(jié)紊亂[9]；血管失去調(diào)節(jié)時(shí)，血流速度既減少也減慢，甚至出現(xiàn)血管阻塞。血液內(nèi)纖維蛋白凝塊形成，血液黏滯性增加和血管內(nèi)凝血等改變，進(jìn)一步加重腦組織缺血、缺氧形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致微循環(huán)障礙以及TBI后腦水腫[10]。

細(xì)胞能量代謝障礙是細(xì)胞毒性腦水腫發(fā)生的基礎(chǔ)，同時(shí)亦可引起和加劇血管源性腦水腫。TBI后腦組織缺血、缺氧，加之腦細(xì)胞能量儲(chǔ)備少，進(jìn)行無氧酵解，ATP產(chǎn)生不足，乳酸產(chǎn)生增多，細(xì)胞內(nèi)PH值下降，Na+大量儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)，Cl-隨之進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)呈高滲狀態(tài)，大量水分被動(dòng)內(nèi)流，發(fā)生細(xì)胞內(nèi)水腫[11]；此外，還可引起微循環(huán)障礙，觸發(fā)鈣超載及氧自由基反應(yīng)等，加重細(xì)胞毒性和血管源性腦水腫。

1.4 炎癥細(xì)胞因子隨著對TBI后腦水腫病理機(jī)制的深入研究，炎性細(xì)胞因子在TBI中的作用成為研究熱點(diǎn)。細(xì)胞因子是一組與免疫活化和炎癥反應(yīng)有關(guān)的可溶性多肽介質(zhì)，它是由活化細(xì)胞的自或旁分泌機(jī)制產(chǎn)生的，能影響其它細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身生長、分化和增殖的一類水溶性多肽糖蛋白。目前炎性細(xì)胞因子已發(fā)展成為一個(gè)家族，它包括ILs、TNF、INF、生長因子（GFs）、化學(xué)趨化因子等，其中與TBI后腦水腫關(guān)系最密切的包括IL-lβ、TNF-α[12]。

TNF-α被認(rèn)為是TBI后出現(xiàn)最早的細(xì)胞因子之一，具有多種功能，在細(xì)胞信息傳遞、感染及創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。TNF-α的產(chǎn)生分兩種，在體內(nèi)主要由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)由星型膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。在正常腦組織內(nèi)TNF-α有少量表達(dá)，可維持神經(jīng)組織的分化、發(fā)育及信息傳遞的功能；在外傷、炎癥時(shí)分泌增加，適量時(shí)可增強(qiáng)機(jī)體的防御作用，但過度表達(dá)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，致神經(jīng)細(xì)胞腫脹和壞死[13]。

IL-1是一種能激活多種免疫和炎性細(xì)胞的前炎性細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，IL-1包括IL-1α和IL-1β，IL-1β是腦組織中的主要形式。TBI后IL-1β可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，使細(xì)胞表面的黏附分子的表達(dá)增加，一方面，活化的白細(xì)胞通過滲透進(jìn)入血管外的組織中，釋放大量的氧自由基和蛋白水解酶，損傷腦組織；另一方面，白細(xì)胞的牢固黏附使微血管阻塞，加重了腦組織缺血、缺氧，進(jìn)一步導(dǎo)致組織損傷[14]。

多種炎性細(xì)胞因子與TBI后腦水腫關(guān)系密切，其主要病理機(jī)制是TBI后血-腦屏障受到破壞，細(xì)胞因子可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞影響其通透性；還可引起多形核白細(xì)胞聚集與激活，從而釋放大量炎癥介質(zhì)導(dǎo)致炎性反應(yīng)，致使局部血管痙攣甚至栓塞，腦組織缺血、缺氧；炎癥因子還可通過誘導(dǎo)一氧化氮合成酶使一氧化氮合成增多，再通過刺激花生四烯酸的代謝使自由基釋放增加；這一系列的連鎖反應(yīng)都會(huì)導(dǎo)致血管源性腦水腫及細(xì)胞毒性腦水腫的發(fā)生[15]。

2 展望

上述是對TBI后腦水腫的幾種主要發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，可以看出其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，在發(fā)生、發(fā)展過程中，各種因素并非孤立存在、單獨(dú)起作用，而是相互影響、共同作用的結(jié)果；近年來對其發(fā)病機(jī)制的研究取得迅速進(jìn)展，但有一些機(jī)制尚未完全明確，有待進(jìn)一步探究；隨著研究的不斷深入將為臨床上防治TBI后腦水腫提供新的思路。

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R651.1+5

A

1673-5846(2013)08-0051-03

遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室暨貴州省基礎(chǔ)藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州遵義 563000

陳瀾，本科學(xué)歷，研究生在讀，2014年畢業(yè)，研究方向：神經(jīng)藥理，電話：15885659496。