張 騫

（內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

KL-6黏蛋白與腫瘤研究進(jìn)展

張 騫

（內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

黏蛋白(mucins)作為糖蛋白家族成員之一，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著極為重要的作用，現(xiàn)將他的結(jié)構(gòu)、功能以及在腫瘤中的作用作一綜述。

腫瘤；KL-6黏蛋白

1 KL-6黏蛋白的結(jié)構(gòu)及功能

黏蛋白(mucins)作為糖蛋白家族成員之一，具有高度糖基化、高分子量兩個(gè)特點(diǎn)。一般狀況下，在動(dòng)物以及人類的黏膜表面都有不同程度的表達(dá)，迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有20種(MUC1一MUC20)[1]。黏蛋白1(MUC1)作為人類最早克隆出的黏蛋白，存在于正常人體分泌性上皮細(xì)胞之中，例如胰腺、乳腺、胃腸道、呼吸道等的黏膜中[2]。MUCl其實(shí)是屬于I型跨膜糖蛋白。它具有三個(gè)方面的重要生物學(xué)功能：①保護(hù)正常的細(xì)胞避免外在的干擾因素的影響；②維持細(xì)胞之間黏附功能；③細(xì)胞膜信號(hào)的傳導(dǎo)。在許多人類的惡性腫瘤中都發(fā)現(xiàn)MUC1的過度表達(dá)，尤其是在腺癌之中，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、腎癌等細(xì)胞中高度異常的表達(dá)[3]?；谏鲜龅幕竟δ芗捌湓趷盒阅[瘤中的異常表達(dá)，MUCl目前已經(jīng)逐漸成為惡性腫瘤的診斷和治療方面問題的研究熱點(diǎn)。

因?yàn)橐恍┨囟ǖ目贵w能夠識(shí)別MUCl分子中特定的糖鏈抗原表位或核心肽段，所以檢測(cè)MUCl表達(dá)通常用不同的抗體來分析。KL-6單克隆抗體(Krebs von den Lungen-6 monoclonal antibody，KL-6 mAb)就是河野等用人肺腺癌細(xì)胞系VMRC-LCR免疫BALB/c鼠獲得一種抗體。由于該抗體可以特異性和肺腺癌表面的含唾液酸化糖鏈的MUC1結(jié)合，故將這種單克隆抗體識(shí)別的MUC1稱為KL-6黏蛋白(KL-6mucin)。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)記載：KL-6黏蛋白(KL-6mucin)同樣在肺腺癌、乳腺癌、壺腹癌和結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤組織中都有特異性過度表達(dá)。這使其成為一種潛在的腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物，可能對(duì)腫瘤的診斷、治療和病情監(jiān)測(cè)具有重要的參考價(jià)值。

KL-6黏蛋白作為MUC1的一種，它的表達(dá)有一定組織的特異性,在通常狀況下表達(dá)主要存在于腺上皮細(xì)胞的近管腔或腺腔面，例如呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道。KL-6黏蛋白有兩個(gè)特點(diǎn)：呈頂端表達(dá)，極性分布；有很強(qiáng)的免疫逃避功能。但是KL-6黏蛋白在腫瘤組織中表現(xiàn)異常的過度表達(dá)，例如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、肺癌等。主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：①結(jié)構(gòu)方面發(fā)生相應(yīng)的改變，主要表現(xiàn)為：表達(dá)量明顯增高，大約可以達(dá)到正常的10倍甚至更高，且增加幅度基本上和腫瘤組織的惡性程度成正比；②在細(xì)胞表面分布的改變，基本喪失極性分布，在細(xì)胞表面大范圍的表達(dá)，同時(shí)在一部分細(xì)胞質(zhì)中也相當(dāng)?shù)谋磉_(dá)；③結(jié)構(gòu)的改變：主要表現(xiàn)為新的糖抗原表位的形成以及肽鏈表位的暴露[4]，分析其原因可能是由于糖基化不全而導(dǎo)致的。

MUC1擁有許多重要的生物學(xué)功能，主要表現(xiàn)在保護(hù)細(xì)胞免受外界不良因素的影響、介導(dǎo)細(xì)胞于細(xì)胞之間黏附以及在信號(hào)的傳遞等三個(gè)方面。在正常上皮組織中，MUC1主要起重要的保護(hù)作用；而在腫瘤細(xì)胞中，MUC1不僅具有黏附以及抗黏附的作用，而且還可以利用位阻的現(xiàn)象使得腫瘤細(xì)胞順利逃避免疫的識(shí)別而大量存在。具體功能包括如下方面[5]：因?yàn)镸UCl存在于正常細(xì)胞黏膜的表面，所以會(huì)產(chǎn)生一定的潤滑作用，進(jìn)而對(duì)黏膜的表面具有一些物理的保護(hù)作用。MUC1同時(shí)還具有黏附以及抗黏附的作用。一方面腫瘤細(xì)胞膜的表面會(huì)有過度表達(dá)的MUC1，這些MUC1是一類擁有較高密度的絲狀分子。它很有可能通過細(xì)胞之間的靜電作用會(huì)影響其他腫瘤細(xì)胞膜表面的分子功能。例如如上皮型鈣黏蛋白(epithelialcadherin，E-cadherin)、整合蛋白、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)等介導(dǎo)的細(xì)胞一細(xì)胞間相互作用。從而使得腫瘤細(xì)胞脫離瘤體的束縛，變成有活力，而且自由活動(dòng)的游離癌細(xì)胞;另一方面，MUCl上的唾液酸化路易斯-x(Siaiy-Lewis X)表位可作為E-選擇素的配體，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的E-選擇素作用，使腫瘤細(xì)胞易與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而利于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在膀胱上皮、汗腺上皮和乳腺上皮等中，MUCl可在一定范圍內(nèi)抵抗pH值變化和摩爾滲透壓濃度變化所造成的影響[6]。

2 KL-6黏蛋白與惡性腫瘤的關(guān)系

腫瘤的形成是一個(gè)慢性長期漸變過程，而其腫瘤細(xì)胞的侵潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素共同作用的結(jié)果，其中會(huì)涉及腫瘤的細(xì)胞和宿主得細(xì)胞及基質(zhì)之間的相互作用。多項(xiàng)研究表明，MUC1利用多種方式在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了相當(dāng)重要的作用。然而其發(fā)揮作用的方式和途徑在不同的腫瘤類型中，也會(huì)有所差別[7,8]。

大量的研究報(bào)道已經(jīng)證實(shí)，在胃癌腫瘤的細(xì)胞中，MUC1作為一種黏蛋白可以增加腫瘤細(xì)胞與基底膜蛋白的黏附力[9]，基底膜蛋白包括層粘連蛋白、纖維連接素和Ⅳ型膠原等等，加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞于基底膜之間的黏附力，從而使之發(fā)生侵襲或者轉(zhuǎn)移。MUCl可以通過干擾β-連環(huán)蛋白(β-catenin)與E鈣黏蛋白（E-cadherin）聚合體的結(jié)合，進(jìn)而消弱同種瘤體細(xì)胞質(zhì)間的聚集黏附力，增加腫體細(xì)胞與瘤體脫落的機(jī)會(huì)，逐步使有過度復(fù)制活性的游離癌細(xì)胞大量增加。MUCl上的sialyl-Lewis表位可以作為選擇素的配體，與炎癥損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞作用，使腫瘤細(xì)胞易于黏附于血管壁、穿過血管，從而有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染了MUCl基因的細(xì)胞的聚集能力比沒有轉(zhuǎn)染MUC1基因的細(xì)胞要低，故有可能細(xì)胞表面高濃度的MUCl阻止了細(xì)胞間的黏附。Kohigraf等[10]研究發(fā)現(xiàn)在離體胰腺癌細(xì)胞中胞外VNTR序列與胞內(nèi)序列任何一段結(jié)構(gòu)改變，都將影響胰腺癌細(xì)胞的活性下降，從而使得癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力降低。說明VNTR序列與胞內(nèi)序列是共同作用聯(lián)合調(diào)節(jié)產(chǎn)生的作用來調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力。

3 總 結(jié)

綜上所述，KL-6黏蛋白作為MUC1的一種，擁有著保護(hù)細(xì)胞免受外界不良因素的影響、介導(dǎo)細(xì)胞于細(xì)胞之間黏附以及在信號(hào)的傳遞等作用，而且大量研究已經(jīng)證實(shí)：KL-6可通過改變細(xì)胞表面MUC1的分布狀態(tài)．降低腫瘤細(xì)胞間、腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)間的黏附力，降低非特異性免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫識(shí)別，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移；而且在人類許多腺癌之中，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌等細(xì)胞中呈現(xiàn)出高度異常的表達(dá)。這些都在提示我們KL-6黏蛋白可能對(duì)腫瘤的診斷、治療和病情監(jiān)測(cè)具有重要的參考價(jià)值，極有可能成為一種潛在的腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物。

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1671-8194（2013）12-0073-02