朱麗曄，沈山梅，畢 艷，馮文煥，金 璽，石 歡，韓小娟，王 靜，朱大龍

糖原累積病 (glycogen storage disease，GSD)是一組罕見的、參與糖原分解或合成代謝的酶缺乏所引起的疾病。根據(jù)缺乏的酶不同，將GSD分為13型，肝糖原累積病 (glycogen storage disease in the liver)即是GSD－Ⅰ型，發(fā)病率為1/(10萬～40萬)，占整個GSD的25%左右［1］。肝糖原累積病大多于嬰幼兒期起病，成人發(fā)病少見，臨床表現(xiàn)往往缺乏特異性，容易誤診［2］。以嚴(yán)重關(guān)節(jié)紅腫、疼痛為主訴而就診的患者，更易誤診為痛風(fēng)及風(fēng)濕病?，F(xiàn)通過分析我院收治的1例肝糖原累積病并發(fā)嚴(yán)重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的臨床資料，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，男，20歲，2年前無誘因反復(fù)出現(xiàn)右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)及踝、膝、肘關(guān)節(jié)等游走性紅腫、疼痛，活動受限，多夜間突然發(fā)作，疼痛劇烈，不能入眠，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次就診，考慮為“風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”。入院前1周患者突發(fā)左手無名指及小指近端指間關(guān)節(jié)疼痛、紅腫，遂于2011－03－18在我院免疫科就診。查體:左手無名指及小指近端指間關(guān)節(jié)紅腫、壓痛，呈屈曲位，活動受限。查血尿酸765 μmol/L(參考值90 ～420 μmol/L)，考慮為痛風(fēng)。三酰甘油 (TG)8.41 mmol/L(參考值0.56～1.70 mmol/L)、促甲狀腺激素 (TSH)14.20 mU/L(參考值0.27～4.20 mU/L)，游離三碘甲腺原氨酸(FT3)5.20 pmol/L(參考值2.10～5.40 pmol/L)，游離甲狀腺素 (FT4)14.94pmol/L(參 考 值 9.00 ～25.00 pmol/L)，血睪酮4.51 nmol/L(男性參考值9.08～55.23 nmol/L)，后經(jīng)會診入我科診治。

患者父母非近親結(jié)婚，為足月順產(chǎn)兒，出生時體質(zhì)量為4 kg，生產(chǎn)順利，無產(chǎn)傷窒息史，無輸注血制品史，出生后母乳喂養(yǎng)，追問患者家長，訴其出生后6個月左右開始出現(xiàn)間斷性腹瀉，遷延不愈。從3歲開始生長速度較同齡兒童緩慢，身高每年增長3～4 cm，伴有乏力，體力較差，智力一般。當(dāng)時未予重視。于5年前家屬發(fā)現(xiàn)患者第二性征發(fā)育遲緩，說話聲音較同齡人細(xì)，喉結(jié)發(fā)育不明顯，同時頻發(fā)鼻出血，在當(dāng)?shù)貎和t(yī)院就診，檢查資料遺失，未能明確診斷和治療。近3年來生長速度緩慢，有胡須、陰毛生長，聲音較前變粗。經(jīng)常訴關(guān)節(jié)疼痛。查體:體溫37.9℃，脈搏129次/min，呼吸20次/min，血壓 132/95 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質(zhì)量42 kg，身高157 cm，上部量77 cm，下部量80 cm，指間距150 cm。意識清楚，面容稍幼稚，貧血貌。未見喉結(jié)，胡須稀疏，甲狀腺無腫大。心肺無特殊。肝肋下8 cm，質(zhì)中，無觸痛，無結(jié)節(jié)，脾未及。脊柱四肢無畸形，未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫、壓痛。腋毛稀疏，乳腺無發(fā)育，乳暈無色素沉著，外陰見陰毛稍稀疏，色素沉著淡，陰莖較同齡人短小，雙側(cè)睪丸容積均在12～15 ml。

實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):血紅蛋白 (Hb)78 g/L，紅細(xì)胞計數(shù) (RBC)2.9×1012/L，白細(xì)胞計數(shù) (WBC)5.3×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù) (N%)0.549，血小板計數(shù) (PLT)335×109/L。尿常規(guī):隱血++，余正常?？崭寡?(FBG)2.88 mmol/L(參考值3.90～6.10 mmol/L)，總膽固醇 (TC)3.82 mmol/L(參考值3.12～6.24 mmol/L)，TG 4.85 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.55 mmol/L(參考值0.94～2.00 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇1.04 mmol/L(參考值1.89～3.10 mmol/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)36.2U/L(參考值0～40.0 U/L)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)63.8 U/L(參考值0～40.0 U/L)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶63.5 U/L(參考值0～40.0 U/L)，血肌酐 (Cr)30 μmol/L(參考值44～106 μmol/L)，血尿酸934 μmol/L(參考值90～420 μmol/L)。血?dú)夥治? 乳酸 5.2 mmol/L(參考值0～2.0 mmol/L)，pH值7.40(參考值7.35～7.45)，余正常。血漿乳酸:10.2 mmol/L(參考值0.7～2.1 mmol/L)。上腹部B超示:肝臟體積明顯增大，彌漫性病變。上腹部CT平掃+增強(qiáng)掃描示:肝臟體積明顯增大，雙腎多發(fā)性小結(jié)石。24 h尿尿酸:3 097 μmol(參考值2 380～5 950 μmol/d)，同步血尿酸742 μmol/L。泌尿系B超示:雙腎結(jié)石。甲狀腺功能:TSH 8.37 mU/L，F(xiàn)T3、FT4、抗甲狀腺微粒體抗體 (TMAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體 (TGAb)正常。性激素六項(xiàng):血睪酮6.34 nmol/L，垂體泌乳素 (PRL)154.00mU/L(參 考 值 70.81～566.46 mU/L)，雌 二 醇 (E2)149.00 pmol/L(參考值73.40～282.59 pmol/L)，孕酮 (PRGE) ＜0.64 nmol/L(參考值0.20～0.49 nmol/L)，促黃體生成素(LH)7.40mU/ml(參考值2.00～12.00 mU/ml)，促卵泡生成素 (FSH)6.45 mU/ml(1.00～8.00 mU/ml)。血清人絨毛膜促性腺激素 (β－HCG) ＜0.100 mU/ml。生長激素 (熟睡后 1～2 h):8.28 mU/L(參考值0.15～13.00 mU/L)。血清促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)及血漿皮質(zhì)醇 (F)晝夜節(jié)律 (08:00、16:00、24:00):ACTH 12.3、14.4、 ＜ 1.11 pmol/L， F 966.00、 1 065.00、 219.00 nmol/L。空腹腎上腺素刺激試驗(yàn):刺激前－刺激后60 min的靜脈血糖為2.95～3.35 mmol/L。

因患者血小板功能異常，曾多次發(fā)生嚴(yán)重的鼻出血，不排除穿刺后有大出血的風(fēng)險，與患者家長溝通后其簽字拒絕行肝穿刺活檢。鑒于患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，考慮本例臨床診斷為肝糖原累積病。

治療:(1)營養(yǎng)治療:采用低熱能、低脂肪、低嘌呤、高維生素、適量蛋白質(zhì)飲食。營養(yǎng)治療方案及實(shí)施:①全天總熱量控制在1 820～2 080 kcal。蛋白質(zhì)約占總熱量的15%，脂肪占總熱量的20%，碳水化合物占總熱量的65%。每日膳食中提供蛋白質(zhì)73 g、脂肪43 g、碳水化合物317 g左右。②碳水化合物的供應(yīng)以多糖為主，避免單、雙糖的攝入。③膳食中供給充足的維生素和礦物質(zhì)。④禁用含嘌呤高的食物，如動物內(nèi)臟、各種肉湯、肉汁。⑤少食多餐，一日三餐照常，另外予以口服生玉米淀粉75 g/次與冷開水混合4次/d口服，分別在餐間、睡前及夜間服用，1次/6 h，以后調(diào)整生玉米淀粉量，使FBG維持在3.9 mmol/L(700 mg/L)以上。(2)對癥支持治療:低脂和低嘌呤飲食。枸櫞酸氫鉀鈉10 g/d堿化尿液;別嘌醇0.1 g/次，3次/d，減少尿酸生成;阿法骨化醇0.5 μg/d治療骨質(zhì)疏松;多維元素補(bǔ)充維生素及多種微量元素;非諾貝特降低血TG水平等治療。

隨訪:治療3個月余，患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)疼痛、鼻出血等癥狀未再發(fā)作，大便次數(shù)減少，偶有大便不成形，食欲好轉(zhuǎn)，體質(zhì)量增加3 kg。未再發(fā)生低血糖。隨訪至2012年3月，復(fù)查血常規(guī):Hb 11.3 g/L，RBC 4.08×1012/L;肝功能:ALT 26.2 U/L，AST 33.1 U/L;腎功能:Cr 40 μmol/L，尿酸 305 μmol/L;TG 1.85 mmol/L;血漿乳酸2.3 mmol/L;血睪酮11.25 nmol/L，各項(xiàng)指標(biāo)基本正常，肝臟CT提示:肝臟大小正常。1年內(nèi)患者身高增長8 cm，體力較治療前明顯恢復(fù)。

2 討論

2.1 病理生理 本文報道的是1例長期誤診為關(guān)節(jié)炎的患者，后確診為“痛風(fēng)”，繼發(fā)于罕見的肝糖原累積病。本病患者由于缺乏葡萄糖－6－磷酸酶(G6PC)，不能將葡萄糖－6－磷酸水解為葡萄糖而釋放入血，機(jī)體僅能獲得由脫枝酶分解糖原1，6糖苷鍵所產(chǎn)生的少量葡萄糖分子 (約8%)，導(dǎo)致空腹、夜間和日間延遲進(jìn)食時發(fā)生低血糖。長期低血糖使組織代謝不能獲得足夠的能量，導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩。由低血糖刺激分泌的胰高血糖素和腎上腺皮質(zhì)激素等升糖激素不僅不能提高血糖水平，反而刺激蛋白分解，加速糖異生，刺激糖原分解，生成大量6－磷酸葡萄糖，再次合成糖原或進(jìn)入糖酵解途徑。而糖原累積導(dǎo)致肝臟腫大。異常的糖異生和糖酵解代謝使丙酮酸和乳酸堆積，造成乳酸性酸中毒。此外，低血糖還使胰島素水平降低，促進(jìn)外周脂肪分解，同時乙酰輔酶A堆積，產(chǎn)生了還原型輔酶Ⅰ和還原型輔酶Ⅱ，促進(jìn)脂肪酸和膽固醇的合成，導(dǎo)致高脂血癥和脂肪肝。6－磷酸葡萄糖堆積促進(jìn)戊糖旁路代謝，生成過量的5－磷酸核糖，從而促進(jìn)嘌呤代謝，使其終產(chǎn)物尿酸增多，同時由于乳酸競爭腎臟的陰離子通道使尿酸排泄減少，表現(xiàn)為高尿酸血癥，可引發(fā)痛風(fēng)［3］。

2.2 臨床特點(diǎn)及診斷 本例患者以關(guān)節(jié)癥狀為主訴，病變圍繞跖趾關(guān)節(jié)及踝、膝、肘等關(guān)節(jié)，血尿酸水平明顯升高，予以非甾體類抗炎藥治療后關(guān)節(jié)腫痛緩解，未遺留關(guān)節(jié)畸形及活動障礙，第一診斷考慮痛風(fēng)。痛風(fēng)多見于中年男性，具有家族性發(fā)病傾向。但該患者為青年，且無家族史，需排查有無繼發(fā)性因素。考慮患者有慢性腹瀉、反復(fù)鼻出血史多年、生長發(fā)育遲緩，其特殊的既往史提示先天性疾病的可能，其中可能涉及繼發(fā)性高尿酸血癥。肝糖原累積病患兒出生后即出現(xiàn)低血糖、啼哭、煩躁不安、多汗、驚厥甚至昏迷等。重癥者常在嬰幼兒期發(fā)病并夭折;輕者可生存至成年，平時身體衰弱倦怠，發(fā)育落后，但其身體各部分比例和智力多正常。本病多在出生時即有肝臟腫大，肝臟呈顯著均勻性增大，肝大而堅實(shí)，表面光滑，無壓痛。ALT、AST一般正?；蜉p度升高。22%～75%的患者B超可發(fā)現(xiàn)肝腺瘤［4］。目前已報道了至少10例肝腺瘤可惡變成肝細(xì)胞癌［5］。以TG水平升高為主的高脂血癥患者兩頰及臀部皮下脂肪豐滿，呈現(xiàn)“娃娃臉”的表征，患者可因脂肪沉積于臀和四肢形成黃色瘤［6］。伴有酮癥和乳酸性酸中毒，由于長期慢性酸中毒，患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，骨骼生長延遲，生長發(fā)育遲緩，體形矮小。整個病程中尿酸水平都高，但痛風(fēng)癥狀一般要到青春期后才會出現(xiàn)，皮膚出現(xiàn)痛風(fēng)結(jié)節(jié)。由于糖原亦會累積在腎臟，腎也增大，患者20歲左右多會出現(xiàn)蛋白尿，部分患者出現(xiàn)高血壓、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著和肌酐清除率的改變，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能惡化和進(jìn)行性腎衰竭，需要透析和腎移植［7］。患者易發(fā)生皮膚青腫和鼻出血［8］。GSD－Ⅰb型患者的中性粒細(xì)胞減少且功能缺陷，易發(fā)生呼吸道感染。本例患者具有高尿酸血癥、典型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，同時合并低血糖、肝腫大、高脂血癥、乳酸性酸中毒、骨質(zhì)疏松;最后確診依據(jù)肝臟穿刺酶學(xué)檢查:肝臟中糖原定量明顯升高，為 (5～15)g/100 g濕肝，G6PC活性在參考值的10%以下［9］。但此法為有創(chuàng)性，本例患者有出血傾向，風(fēng)險大，且患者家長難以接受。最后本病的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及腎上腺素刺激試驗(yàn)等功能性試驗(yàn)，空腹及餐后2 h腎上腺素刺激試驗(yàn)［10］:腎上腺素0.02 mg/kg皮下注射后60 min血糖升高的數(shù)值不超過 FBG的30%，為陽性;胰高血糖素試驗(yàn):空腹靜脈注射或肌肉注射胰高血糖素0.5 mg后10～20 min，血糖上升＜0.1 mmol/L，但乳酸升高3～6 mmol/L，為陽性。

2.3 治療 肝糖原累積病的病因治療仍在研究當(dāng)中，目前治療仍以營養(yǎng)治療及對癥支持治療為主。治療原則是保持體內(nèi)血糖穩(wěn)定，避免低血糖的發(fā)生，減少糖原在肝、腎等處的累積，同時避免脂肪、蛋白質(zhì)過度分解，維持機(jī)體正常生長發(fā)育［11］。要使生化指標(biāo)得到滿意的控制，患者的飲食治療方案就必須個體化，同時要定時進(jìn)行代謝評估和血糖監(jiān)測。

2.3.1 營養(yǎng)治療 在飲食上應(yīng)合理控制總熱量的攝入，促進(jìn)機(jī)體通過酵解、磷酸戊糖途徑供能消耗大量的6－磷酸葡萄糖，推動糖原分解。因肝糖原累積病患者均有生長發(fā)育遲滯現(xiàn)象，若按實(shí)際年齡從推薦的每日營養(yǎng)素供給量表中查找，則不能真實(shí)反映患者的需要量，所以可參照糖尿病患者的熱量計算方法，計算出患者每日熱量需要量。兒童每日總熱量 (kcal)=1 000+年齡 (70－100)，根據(jù)患兒需要調(diào)整熱量［3］。成人可根據(jù)患者標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量及糖尿病患者每日熱量供給量［12］，計算出患者每日熱量需要量。碳水化合物的供給占60% ～65%，宜以多糖為主，盡可能少食含半乳糖、果糖等單糖、雙糖的食物，如乳類、水果、蔗糖等。蛋白質(zhì)含量可按正常標(biāo)準(zhǔn)，占總熱量的10%～20%，但要避免嘌呤高的飲食，限制脂肪攝入，飲食宜清淡，供給充足的維生素及無機(jī)鹽。其具體方案包括全靜脈營養(yǎng)療法、日間多次少量進(jìn)食和夜間持續(xù)鼻胃管內(nèi)滴入高碳水化合物，以維持血糖在4～5 mmol/L。目前最常用的治療為口服不加熱的生玉米淀粉混懸液，其原理為生玉米淀粉是一種長分子的葡萄糖多聚體，口服后在腸道停留，緩慢吸收，逐漸釋放出葡萄糖，可維持血糖6～8 h。其具體用法為:每次生玉米粉1.75～2.50 g/kg與涼白開水混合口服，1次/4～6 h，每日三餐正常，以后根據(jù)血糖水平調(diào)整生玉米淀粉量。應(yīng)注意一定要用涼白開水調(diào)制，若用熱水則淀粉易被淀粉酶水解，使之分解過快，吸收過快，排泄也越快，不能維持恒定血糖水平。

2.3.2 對癥治療 高尿酸血癥及痛風(fēng)可服用嘌呤醇，如腎功能好，無腎結(jié)石，可予以丙磺舒治療。堿化尿液促尿酸排泄可使用碳酸氫鈉，若有尿酸鹽結(jié)石，可使用枸櫞酸氫鉀鈉。骨質(zhì)疏松者可加用鈣劑治療。GSD－Ⅰb型可應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子防治細(xì)菌感染，但有外國學(xué)者報道，長期應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子可能會并發(fā)急性骨髓性白血病［13］。繼發(fā)感染者可用抗生素。針對高脂血癥是否使用降血脂藥物，目前尚存在爭議。對出現(xiàn)多發(fā)性肝臟腺瘤、肝腺瘤疑有癌變者以及嚴(yán)重的肝腎功能不全者，可考慮行肝腎移植。

2.4 預(yù)后 未經(jīng)正確治療的患兒預(yù)后不良，多在2歲之內(nèi)夭折，2歲后出現(xiàn)智力低下，若4歲智力無明顯減退者可望繼續(xù)生存，代謝紊亂可望逐步糾正。本例患者能生存至今，可能與肝糖原累積病不同的亞型致低血糖發(fā)生程度不同，G6PC隨著年齡的增長逐漸分布于除肝臟外的其他臟器，使肝糖原累積病患者的低血糖發(fā)作次數(shù)隨年齡的增長而逐漸減少［14］以及患者家長在飲食上注意多餐高糖飲食，阻斷了低血糖所致的不良反應(yīng)有關(guān)。

總之，要重視青少年痛風(fēng)，注意分析原發(fā)性疾病如肝糖原累積病;除重視低血糖、高脂血癥等的治療外，也應(yīng)重視高尿酸血癥的治療。

提示:

本例患者因反復(fù)嚴(yán)重痛風(fēng)發(fā)作就診，但因肝糖原累積病臨床少見，臨床醫(yī)師對該病缺乏足夠的認(rèn)識，未詳細(xì)詢問和認(rèn)真分析病史，僅滿足于常見病、多發(fā)病的診斷而忽略了鑒別診斷，以致誤診，影響了患者的生長發(fā)育及生活質(zhì)量。臨床上若遇到青少年期痛風(fēng)，有肝腫大、血脂高、血糖低，其他原因不能解釋者，需考慮肝糖原累積病的可能。腎上腺素刺激試驗(yàn)、禁食胰高血糖素試驗(yàn)等檢查為陽性者，可臨床確診為肝糖原累積病，肝穿刺活檢和酶學(xué)測定是最后確診及明確分型的依據(jù)。目前，本病尚不能根治，用生玉米淀粉治療等飲食療法仍是減輕和緩解臨床癥狀的有效方法。

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