梁 莉，張鴻燕，王法琴，焦海勝（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，蘭州 730030）

阿苯達(dá)唑抗全身性蠕蟲感染劑型的研究進(jìn)展

梁 莉＊，張鴻燕#，王法琴，焦海勝（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，蘭州 730030）

目的：了解阿苯達(dá)唑治療全身性蠕蟲病感染劑型的研究進(jìn)展。方法：依據(jù)文獻(xiàn)，綜述了阿苯達(dá)唑在抗全身性蠕蟲感染劑型及療效方面的研究進(jìn)展。結(jié)果與結(jié)論：目前國內(nèi)外在阿苯達(dá)唑新劑型研究中主要通過改變劑型、處方組成和工藝過程等方法來改變藥物的分散狀態(tài)，或通過改變用藥途徑和提高藥物的溶出速率等達(dá)到提高其生物利用度的目的。阿苯達(dá)唑新劑型的研究主要涉及脂質(zhì)體、固體分散體、納米粒、微球、緩釋微囊、微粒、磁性水凝膠等；其在提高了阿苯達(dá)唑的生物利用度的同時，也提高了抗全身性蠕蟲病感染的療效。

阿苯達(dá)唑；全身性蠕蟲??；劑型；研究進(jìn)展

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0931-8942791。E-mail：2239169441@qq.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)和體內(nèi)藥物分析。E-mail：hongyanxr@163.com

阿苯達(dá)唑（Albendazole，ABZ），又名丙硫咪唑，是治療多種蠕蟲病的首選藥物，且對蟲卵的發(fā)育有顯著抑制作用，具有殺滅人體內(nèi)蟲卵和幼蟲的功效。ABZ性質(zhì)穩(wěn)定、毒性較小，在體內(nèi)代謝為砜和亞砜，其中活性代謝物阿苯達(dá)唑亞砜[1]在血漿中濃度較高，可透入組織與體液；無論對腸道線蟲還是組織內(nèi)寄生的蠕蟲如旋毛蟲、囊蟲與棘球蚴均有良好的效果，對于全身性的絳蟲感染特別是不能手術(shù)的或散播型的包蟲病和神經(jīng)系統(tǒng)囊蟲病人使用藥物化療均能提高療效和安全性，降低復(fù)發(fā)率[2]。但由于ABZ為難溶性藥物，口服片劑溶解度極低，在腸道內(nèi)吸收極少，生物利用度極低，因此主要用于靶向治療胃腸道內(nèi)的寄生蟲。然而這種特性對有效治療動物和人類組織內(nèi)的蠕蟲病感染，如包蟲病、絲蟲病則是非常不利的。針對ABZ臨床用藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及本身的缺點，為了提高ABZ生物利用度，提高病人的依從性，減少不良反應(yīng)，目前國內(nèi)外對ABZ新劑型的研究方向主要集中在提高該藥物的體外溶出速率以提高其生物利用度或制備靶向制劑以提高療效，降低毒副作用等方面。因此，本文按劑型分類簡要綜述目前已有的劑型研究進(jìn)展文獻(xiàn)，報道如下。

1 作用機(jī)制

最新研究表明，ABZ對微管蛋白具有高親和力，因此可抑制微管的聚合，阻斷寄生蟲生長發(fā)育若干重要的生理過程，如運動性和營養(yǎng)的攝取。ABZ可選擇性、不可逆性地抑制蟲體攝取葡萄糖，使蟲體內(nèi)源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸還原酶，抑制無氧酵解通路、部分逆向的三羧酸循環(huán)，增加脂肪、氨基酸、黃嘌呤的分解代謝，阻礙三磷酸腺苷產(chǎn)生，致使蟲體因能源耗竭而逐漸死亡[3-4]。

2 劑型研究現(xiàn)狀

2.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體作為藥物載體，可降低藥物毒性，提高藥效。脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)使其既可以包封疏水性藥物也可以包封親水性藥物，并能持續(xù)釋放包封的底物，并具有生物相容性、生物降解性和低毒性的優(yōu)點，因此是良好的藥物載體。聚乙二醇（PEG）可改變脂質(zhì)體的表面特性，有效阻止網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（PES）對其的攝取。摻入PEG脂類，可延長脂質(zhì)體在血液中的循環(huán)時間（t1/2＞40 h）。其在組織中的分布相對平均，大部分藥物仍在中央腔隙，僅有10%～15%的劑量到達(dá)肝臟。血液中循環(huán)時間的延長，使得PEG脂質(zhì)體給各種藥物提供了提高治療指數(shù)的平臺。HoriuchiA等[5]使用卵磷脂-PEG膽固醇-ABZ（10∶13.6∶2.5，m/m/m）制備ABZ-PEG酯質(zhì)體，治療幼蟲移行癥，提高了對感染犬弓蛔線蟲的小鼠腦部和肝臟的靶向性，使幼蟲減少。

Panwar P等[6]使用傳統(tǒng)的快速蒸發(fā)法成功制備了ABZ脂質(zhì)體和PEG脂質(zhì)體控釋劑型，分別由磷脂酰膽堿卵磷脂（PC）-膽固醇（CH）（6∶4，物質(zhì)的量之比）和PC∶CH∶PEG（5∶4∶1，m/m/m）組成。并比較了這兩種脂質(zhì)體在粒徑[分別為（157± 7.6）nm和（160±8.7）nm，4℃]、包封率（分別為81%和72%）、藥物的體外釋放行為方面的差別。ABZ的釋放率以游離ABZ、ABZ傳統(tǒng)脂質(zhì)體、ABZ-PEG脂質(zhì)體依次呈現(xiàn)遞減的趨勢。ABZ從脂質(zhì)體中釋放具有緩釋性，240min累積釋放度不到50%。由于結(jié)合了納米粒徑和脂質(zhì)體的特性，在全身循環(huán)系統(tǒng)中延長的滯留時間可幫助其達(dá)到靶細(xì)胞，因此，ABZ-PEG納米脂質(zhì)體有可能成為ABZ治療包蟲病很有前途的劑型。

在主動靶向制劑研究方面，王述恒用抗泡球蚴抗體制備免疫脂質(zhì)體作為ABZ載體治療小鼠繼發(fā)性泡球蚴病。用單克隆抗體（Monoclonalantibody，mAb）插入脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層中制備的免疫脂質(zhì)體，載藥量大，在體內(nèi)滯留時間長，又具有靶細(xì)胞專一性等優(yōu)點，可提高ABZ治療包蟲病的靶向特異性，是當(dāng)前極受重視也是較有前途的藥物靶向釋藥系統(tǒng)[7]。

2.2 固體分散體

固體分散體（Solids dispersions，SDs）能顯著提高難溶性藥物的溶出度。常用于制備固體分散體的聚合物有聚乙烯吡咯烷酮（PVPK 30）[8]、泊洛沙姆188[9]、PEG等。Castro SG等[10]制備了不同比例的ABZ和泊洛沙姆188的SDs與物理混合物（Physicalmixtures，PMs）并進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，ABZ在SDs和PM s都快速釋放，很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)，通常聚合物比例高時，溶出度較大；但泊洛沙姆188所占比例較小時，即ABZ為25%（m/m）時，呈現(xiàn)溶出速率增加的趨勢，這種現(xiàn)象可能歸因于在SDs粒子表面的水溶液微環(huán)境中該泊洛沙姆濃度形成了溫度可逆的凝膠有關(guān)。與PMs相比，SDs具有更好的流動性和壓緊性。因此，ABZ-SDs可能是固體劑型設(shè)計和制備更為方便的手段。

Darío L等[11]采用溶劑蒸發(fā)法制備了ABZ-PEG6000 SDs，考察其對治療感染了犬弓蛔線蟲幼蟲移行癥小鼠的治療效果。ABZ從固體分散體中的溶出隨聚合物比例的增加而顯著增加，當(dāng)藥物-聚合物質(zhì)量比達(dá)到1∶9時，大于90%的藥物在10min內(nèi)溶出。對幼蟲移行癥的體內(nèi)評估結(jié)果表明，與ABZ水混懸液組相比，ABZ-PEG6000溶液呈現(xiàn)更好的腦部抗蠕蟲效果，而且發(fā)現(xiàn)肝臟和肺部的幼蟲數(shù)量明顯降低。這些數(shù)據(jù)表明ABZ-PEG6000 SDs顯著增加了ABZ抗幼蟲移行癥的效果，特別是其能夠完全阻止幼蟲移行到小鼠的腦部。

Palomares-A lonso F等[12]分別用果膠和PVP制備了2種三元β-環(huán)糊精（β-CD）ABZ固體分散系統(tǒng)：ABZ-β-CD-PEC和ABZ-β-CD-PVP。90 m in時ABZ、ABZ-β-CD-PEC和ABZ-β-CD-PVP溶出度分別為（9±0.75）%、（44.7±2.4）%和（78.5± 6.5）%，有顯著性差異（P＜0.05）。而且聚合物的種類同樣也影響藥物的溶出度。ABZ-β-CD-PEC三元系統(tǒng)的cmax和AUC與對照組（腸蟲清組）相比，無明顯差異（P＜0.05），而ABZ-β-CD-PVP的生物利用度明顯增加，cmax分別是腸蟲清的2.3倍和ABZ-β-CD-PEC的1.68倍。在殺蟲活性方面，所有治療組寄生蟲都明顯減少（P＜0.05），寄生蟲減少的平均百分比在給予ABZ-β-CD-PEC、腸蟲清和ABZ-β-CD-PVP治療后分別為33%、38%和83%。ABZ-β-CD-PVP三元系統(tǒng)的治療效果有明顯的提高（P＜0.05），是ABZ-β-CD-PEC組的2.5倍。殺蟲活性的提高與ABZ的主要活性代謝產(chǎn)物阿苯達(dá)唑亞砜（ABZSO）的全身生物利用度的增加直接相關(guān)。因此，ABZ-β-CD-PVP三元系統(tǒng)是一種可供選擇的治療全身性蠕蟲感染的劑型。

2.3 乳劑

Xiao SH等[13]用ABZ與大豆油制得ABZ乳劑（ABZE-30），其中大豆油的濃度為30%。將ABZE-30與ABZ的1%黃蓍膠混懸液（ABZS）分別用于治療小鼠細(xì)粒棘球絳蟲和多房棘球絳蟲感染，比較評估其療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療細(xì)粒棘球絳蟲囊腫療效研究中，小鼠口服給藥后，ABZE-30比ABZS更有效，與對照組相比，給予ABZS[100mg/（kg·d），連續(xù)給藥14 d]，包蟲囊腫的質(zhì)量減少了45%，無顯著性差異。然而，給予同等劑量ABZE-30治療的小鼠的包蟲囊腫的質(zhì)量則減少了81%（P＜0.05）。這是因為給予ABZE-30的小鼠體內(nèi)ABZ的主要活性代謝產(chǎn)物ABZSO具有更高的血漿藥物濃度，大豆油乳化的ABZ復(fù)合物顯著穿透包蟲囊壁，在包蟲囊腫內(nèi)部ABZSO的濃度更高。而在治療多房棘球絳蟲囊腫研究中，給予感染3個月的小鼠ABZE-30（100mg/kg），每周給藥5 d，連續(xù)給藥8周治療后，包蟲囊腫的質(zhì)量減少了92%，而給予同等劑量ABZS的小鼠的包蟲囊腫質(zhì)量也減少了85%，ABZE-30的療效只是略優(yōu)于ABZS。因此，作者認(rèn)為在治療鼠類感染棘球?qū)侔x囊腫方面，ABZE-30表現(xiàn)出更強(qiáng)的生物利用度和生物活性。

Mukherjee T等[14]采用最佳配比試驗設(shè)計優(yōu)選ABZ過飽和自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（Supersaturated self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）的處方工藝，并評估了其在大鼠體內(nèi)的口服藥動學(xué)參數(shù)。最佳處方組成為5mg/g ABZ、30%聚氧乙烯蓖麻油、15%吐溫80、45%PEG400的5%鹽酸溶液、10%丙二醇單辛酸鹽（Capmul PG-8）。此種研究方法允許確定輔藥和和主藥的負(fù)載水平以產(chǎn)生最大的和最穩(wěn)定的動態(tài)溶解度，在制備過程中使用酸化的PEG400作為潛溶劑是提高載藥量的獨特方法。6只家兔口服給藥ABZ-SMEDDS 10 mg/kg，其口服生物利用度為63%，遠(yuǎn)高于普通的商品化的混懸液，因此該ABZ-SMEDDS也許可以提高ABZ全身利用度，提高治療全身性蠕蟲感染的療效。

2.4 納米粒子

使用納米技術(shù)，將生物高分子可降解材料制成納米球或靶向納米球等，能被肝組織靶向攝取，降低了毒副作用，減少了不良反應(yīng)[15-16]。

國外使用聚合物（D，L-多乳酸化合物），利用乳化溶劑揮發(fā)法制備ABZ納米粒子（300 nm），獲得足夠的包封率（36.4± 6.4）%，并明顯增加了阿苯達(dá)唑的溶解度，與ABZ混懸液相比，提高了從納米粒子中擴(kuò)散出來的ABZ通過包蟲囊壁的能力[17]。

濕法研磨技術(shù)是提高溶出度和增加亞微粒藥物晶體最有效的途徑，由于藥物混懸在水溶液中，濕磨法產(chǎn)生的濕熱熱能比干磨法低。超先端磨（ULTRAAPEX M ILL）使用很多細(xì)微球進(jìn)行濕法研磨，利用中心分離技術(shù)可以將1 g～20 kg的藥物磨成納米粒徑。Tanaka Y等[18]使用超先端磨制備了幾種難溶性和熱不穩(wěn)定藥物的納米粒子，包括奧美拉唑、ABZ、達(dá)那唑，并對研磨后的藥物進(jìn)行了物理化學(xué)特性的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用適當(dāng)?shù)姆稚┤绮绰迳衬?88和108，可以得到納米粒徑的藥物粉末，分散的粒子可以使用低壓凍干法從研磨的漿體中分離出來。該技術(shù)同樣適合熱不穩(wěn)定藥物。因此，利用ULTRA APEX M ILL制備藥物納米粉末是一種可行的制藥工業(yè)技術(shù)。

2.5 微粒

將ABZ載入可生物降解聚合物微粒中，也是一種提高藥物溶出度的方法。利用離子交聯(lián)的方法，將ABZ溶解在殼聚糖（CS）的乙酸溶液中，以NaOH和十二烷基硫酸鈉（SLS）為離子交聯(lián)劑（pH＝13.0），將藥物聚合物溶液噴入離子交聯(lián)液中，得到呈球形的微米級微粒，產(chǎn)率較高，120m in的溶出度大于65%，與原料藥相比顯著提高[19]。

2.6 微球

利用離子凝膠化法制備ABZ-CS微球，以NaOH或SLS為抗衡離子，簡便，無毒，在室溫下引入水相，而不使用有機(jī)溶劑或交聯(lián)劑。BarreraMG等[20]以NaOH或SLS為離子交聯(lián)劑，滴制或噴霧制備ABZ-CS微球，并研究了其治療犬屬弓蛔蟲幼蟲移行癥的療效。噴霧法制得的ABZ微球粒徑更小，更趨向于球形，以NaOH為交聯(lián)劑的ABZ微球包封率達(dá)到了68.15%。感染了犬屬弓蛔蟲病的小鼠接受ABZ微球治療28 d，與安慰劑組和ABZ-H2O的混懸液組相比，體內(nèi)抗幼蟲移行效果的評估表明，ABZ微球呈現(xiàn)出顯著的腦部抗蠕蟲效果（0幼蟲/鼠）。而且，肝臟和肺中幼蟲的數(shù)量也明顯減少。這些結(jié)果表明ABZ-CS微球通過減少肝臟和肺中的幼蟲數(shù)量治療弓蛔蟲病感染是有效的。

Sim iSP等[21]則用CS制備了ABZ結(jié)腸靶向傳遞微囊，治療蠕蟲病、絲蟲病、結(jié)直腸癌，用不同濃度的海藻酸鈉（SA）、CS、羥丙甲纖維素，在CaCl2存在下，通過CS和SA這2種帶相反電荷聚合物之間的靜電相互作用形成聚電解質(zhì)復(fù)合物膜，將ABZ包埋其中，形成ABZ微膠囊。體外釋放結(jié)果表明，隨著CS濃度的增加和SA濃度的降低，藥物的釋放度明顯降低。由于CS主要在結(jié)腸降解，因此在實驗E組（2%SA和0.4%CS）的模擬釋放液中加入了兔的盲腸內(nèi)容物，發(fā)現(xiàn)其24 h的累積釋放度達(dá)到了99.7%，而沒加盲腸內(nèi)容物時其24 h的累積釋放度只有53.82%。所以摻入CS作包衣可以實現(xiàn)在結(jié)腸厭氧環(huán)境下最大限度的釋放，而在模擬胃腸道條件下的釋放較少，從而達(dá)到結(jié)腸靶向釋放的目的。

2.7 磁性水凝膠

在智能水凝膠系統(tǒng)中摻入磁性納米顆粒，制備磁靶向給藥系統(tǒng)，達(dá)到提高藥物治療指數(shù)、降低藥物不良反應(yīng)的目的。Wang FQ等[22]首次以ABZ為主藥，以CS、Fe3O4磁性納米粒和SA為主要載體，研究ABZ-pH/磁雙重敏感性水凝膠給藥系統(tǒng)。正交試驗優(yōu)化工藝制得的ABZ-CS-SA磁性凝膠小球呈深褐色，干燥之前外觀形態(tài)圓整，較規(guī)則。磁性凝膠小球的飽和磁化強(qiáng)度為15.13 emu/g，表現(xiàn)出典型的超順磁性，表明其具有良好的磁響應(yīng)性；并具有明顯的pH敏感的溶脹行為和較明顯的pH敏感釋藥行為，在人工胃液（pH 1.5）中2 h釋放了36.36%，在pH 2.5和pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中的累積釋放度分別為5.51%和60.61%。連續(xù)釋放曲線表明在人工胃液中3 h平均累積釋放度為44.15%，轉(zhuǎn)移到pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中19 h后可達(dá)到98.92%。ABZ-CS-SA磁性凝膠小球可望研究開發(fā)為適合腸道給藥的pH/磁雙重敏感性靶向智能釋藥系統(tǒng)，達(dá)到治療腸道寄生蟲疾病時用藥的智能化和按需定位釋放藥物的目的。

3 結(jié)語

ABZ由于其水溶性差，造成生物利用度低，治療全身性蠕蟲感染療效不理想?，F(xiàn)有的劑型研究雖在提高溶出度、提高生物利用度方面有一定進(jìn)展，但仍存在以下缺點限制了其在臨床治療包蟲病中的應(yīng)用：口服ABZ劑型溶出度較低，胃腸道內(nèi)吸收較少，導(dǎo)致其體內(nèi)血藥濃度低、生物利用度差，難以達(dá)到有效治療濃度；體內(nèi)分布廣泛、組織選擇性差，缺乏靶向性，因此對有些非腸道寄生蟲病如細(xì)粒棘球蚴病、泡狀棘球蚴病、神經(jīng)囊尾蚴病等療效不穩(wěn)定；傳統(tǒng)的ABZ藥物劑型抗腸道寄生蟲時療效較好，但其顯著缺點是給藥劑量很大。因此，研究具有靶向性的ABZ藥物新劑型，減少對其他臟器及組織的毒副作用，提高生物利用度，降低不良反應(yīng)，減少給藥劑量，是ABZ劑型研究的新方向。

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R944

A

1001-0408（2013）17-1618-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2013.17.31

2012-05-17

2012-07-22）