李春瀟，胡欣（1.衛(wèi)生部北京醫(yī)院，北京 100730；2.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 110016）

罕見疾病簡稱“罕見病”，又稱“孤兒病”、“罕見遺傳病”，其特點為發(fā)病率低、大部分遺傳相關、嚴重影響生活質(zhì)量、生命預期較短。藥物治療是應對罕見病的常用手段。20世紀70年代后期，罕見病藥物治療手段的研究有所突破，但是制藥公司出于利益考慮無意開發(fā)，因此用于治療、診斷、預防罕見疾病或指征的藥物、疫苗、診斷試劑等產(chǎn)品漸漸被遺棄，并得名“孤兒藥”（Orphan drug）。

孤兒藥的研發(fā)窘境最終于20世紀80年代受到關注，1983年美國總統(tǒng)頒布的《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act，下文簡稱《法案》）有效地激勵了企業(yè)從事相關的研發(fā)工作，極大地滿足了罕見病患者的醫(yī)療需求，有人稱之為美國近代最成功的法案之一[1]?！斗ò浮返牧⒎ň窈捅姸啻胧槭澜绫姸鄧也杉{。我國是人口最多的國家，罕見病或孤兒藥相關壓力尤為巨大，我國學者積極倡導通過立法形式探索解決策略[2-3]，因此研究美國《法案》的建立與修訂過程將為當前我國相關政策制定提供有益參考，筆者應用文獻研究法分析美國《孤兒藥法案》的主要內(nèi)容、建立和修訂背景和動因，并提出對我國的啟示。

1 《法案》簡介

《法案》最早于1983年1月4日由當時的總統(tǒng)里根簽發(fā)，后于1984年和1985年經(jīng)2次重要修訂，是美國在罕見病用藥方面的基礎性法律。目前《法案》為公共法編號100～290，主要內(nèi)容包括:界定罕見病及孤兒藥、規(guī)定孤兒藥研發(fā)的經(jīng)濟激勵手段。目前該法對罕見病和孤兒藥的界定簡述如下:罕見疾病是指美國國內(nèi)發(fā)病人數(shù)少于20萬例的疾??；或美國國內(nèi)發(fā)病人數(shù)超過20萬例，但相應藥品在美國的效益卻無法抵償該藥品研發(fā)和上市的成本。孤兒藥是指用于治療、診斷、預防罕見疾病或罕見狀態(tài)的藥物、疫苗、診斷試劑、醫(yī)療器械等。該法規(guī)定的激勵措施包括:給予孤兒藥7年市場專營期，無論專利狀態(tài)；臨床試驗稅金減免50%；提供聯(lián)邦研究補助金；幫助計劃臨床試驗；加速審評；降低孤兒藥臨床試驗樣本量要求[4]。

2 《法案》的建立

2.1 《法案》的宏觀歷史背景

《法案》建立的時期（1981－1983年），世界格局經(jīng)歷重大變革，“冷戰(zhàn)”（1945－1991年）進入白熱化，美國不斷地將人力、物力、財力投入針對蘇聯(lián)的軍事和政治對抗中。國內(nèi)方面，美國1981－1982年的經(jīng)濟蕭條帶來嚴重通貨膨脹和失業(yè)問題，里根政府工作重點集中于經(jīng)濟復蘇。綜合當時環(huán)境，美國對《法案》重視不足，資源配備不足。

2.2 《法案》的建立過程[5]

《法案》的建立是一個自下而上的過程，政府公職人員、民眾、媒體都參與其中。

立法事件緣起一名叫亞當·薩利格曼（Seligman A）身患圖雷特綜合征（Tourette’s syndrome，多發(fā)性抽動癥）的少兒。1980年，亞當?shù)闹髦吾t(yī)師為他進行藥物治療，但是藥品僅加拿大有售。前期亞當依靠托運來的藥物維持治療，但是藥品后來被加拿大邊防扣押，亞當?shù)哪赣H致電時任貿(mào)易與能源委員會健康與環(huán)境分會主席的維克斯曼（Waxman）議員祈求幫助。維克斯曼獲悉后，決定正視美國孤兒藥市場現(xiàn)狀。維克斯曼首先于1980年6月舉行面向罕見病患者的聽證會，隨后，維克斯曼對制藥企業(yè)、聯(lián)邦研究機構、FDA、科研院所進行廣泛調(diào)研，旨在確定和搜集有關潛在孤兒藥的信息。調(diào)研結(jié)果顯示，當時共有134個孤兒藥品種，47個品種被聯(lián)邦政府批準，其中僅有10個品種得以上市[5]；非專利孤兒藥無法獲利；孤兒藥的臨床試驗難度巨大。基于聽證會和調(diào)研結(jié)果，維克斯曼于1981年起草了促進孤兒藥研發(fā)的草案（立法草案編號:H.R.5238）。

《法案》的審議過程十分曲折，媒體宣傳對該法通過起到巨大推動作用。維克斯曼首次組織的罕見病患者的聽證會少有人知，但是與會者將其報道，后為當時熱播節(jié)目“昆西（Quincy）”的演職人員關注，并將其改編登上熒幕，在觀眾中引起強烈反響，后再次邀請到500名罕見病患者作為群眾演員參演。兩期電視節(jié)目直接促進H.R.5238通過眾議院、參議院審議。在國會通過后，議案因稅務減免等激勵措施遭遇里根總統(tǒng)反對。罕見病的社會組織對此進行了廣泛動員，呼吁聲幾乎占據(jù)了各大新聞的頭條，最終《法案》于1983年1月4日獲得通過。

《法案》內(nèi)容簡單，其中規(guī)定某些疾病例如亨廷頓綜合征、魯·賈里格綜合征等，僅影響少部分美國居民，可稱為罕見?。贿m用于以上疾病的藥物即稱為孤兒藥。激勵措施包括:聯(lián)邦資助臨床試驗的獲批和開展；產(chǎn)品獲批之日起7年內(nèi)享有市場專營權。該法案的主要問題是孤兒藥審批標準未與FDA審批標準良好融合，孤兒藥的安全性和有效性難以保證。

3 《法案》的修訂

3.1 1984年《法案》的修訂工作

1984年以前孤兒藥的判斷標準是經(jīng)濟指標。在原有法案中，為了確證孤兒藥的真實性，生產(chǎn)廠家必須提供證據(jù)說明該藥品收益無法抵消研發(fā)投資。不論該藥物目標人群的規(guī)模，F(xiàn)DA都需要進行審核。為了減低FDA和企業(yè)的統(tǒng)計壓力，1984年參議員海徹（Hatch）提出修訂議案，建議對罕見病設置人群規(guī)模限制，此問題引起了廣泛討論。1984年3月26日，在華盛頓舉行關于《法案》修正案的聽證會，F(xiàn)DA與美國罕見病組織（NORD）進行了反復斡旋，罕見病病例認定限值從10萬提至20萬[6]，同時美國財務部（Department of Treasury）也建議將20萬作為孤兒藥的判定標準，因為其兼顧了企業(yè)利益和審評效率[7]。1984年10月，《法案1984》（編號:公共法 98～551）正式頒布，其中罕見病的病例下限被規(guī)定為20萬。

3.2 1985年《法案》的修訂工作

1985年《法案》的修訂工作重點在于處理孤兒藥專營權與藥品專利的關系。最初的法案設計僅對1983年法案生效前無法獲得專利的孤兒藥提供專營權。其設計漏洞在于部分孤兒藥有資格申請藥品專利，然而上市后不久其專利失效，上市專營權期限接近，藥企收支難以相抵。1985年5月孤兒藥法案修訂案（H.R.2290）中提到對于全部的孤兒藥提供7年的上市專營權，無論專利狀態(tài)。由于罕見病多數(shù)與遺傳相關，此項法律調(diào)整極大地推動了新興生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[8]。

此次修訂案還授予FDA在孤兒藥上市前的認證權利；對抗菌藥物提供臨床試驗補償；組建罕見病委員會以評估包括FDA在內(nèi)的眾多機構與孤兒藥有關的科研活動。《法案》自此未發(fā)生重大變化。后續(xù)美國在不同法律中加強孤兒藥研發(fā)激勵，例如1997年的《減輕稅負法案》（Taxpayer Relief Act）對于孤兒藥臨床試驗的稅額減免50%。

3.3 1990－1994年《法案》的修訂探討[9]

1990－1994年美國國內(nèi)不斷探討《法案》的修訂計劃，在此期間共舉行5次聽證會，討論重點是如何評估和控制高價孤兒藥問題。累計38個州的代表出席了上述聽證會，涉及政府、企業(yè)、患者等相關方。雖然此階段的修改議案均未獲通過，但是暴露了許多值得注意的問題。

1990年2月的聽證會會議重心有2項:孤兒藥法案是否造成不必要的壟斷；艾滋病病例數(shù)超限，抗艾藥是否排除孤兒藥范圍。聽證會同時建議調(diào)查生長激素、噴他脒氣霧劑、促紅細胞生成素3類高價藥。

1990年7月的聽證會繼續(xù)探討孤兒藥過分壟斷的議題。維克斯曼建議，相似產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)分享市場壟斷期，該議案1990年10月通過國會，但因監(jiān)管難度巨大、侵犯孤兒藥企業(yè)既得利益、阻礙激勵作用等原因，于當年11月被喬治·布什總統(tǒng)拒絕[10]。

1992年3月共舉行2次聽證會。霍華德梅岑鮑姆（Howard Metzenbaum）等參議員認為《法案》不合理干預商業(yè)競爭，建議某品種累積銷售額如果達到2億，即收回市場專營權，但議案未通過國會。

1994年6月的聽證會重點是探討如何進一步限制藥品價格。有議員建議，授予孤兒藥4年專營期，接近時限產(chǎn)品所有人憑借銷售記錄申請后續(xù)3年專營權。此議案同樣未通過國會，原因是審計難度巨大。

3.4 《法案》修訂中的有關利益沖突

《法案》涉及多方面利益相關者，包括聯(lián)邦政府、企業(yè)、患者，法案修訂即上述各方利益調(diào)和的過程。聯(lián)邦政府是國家利益的代言人，《法案》動用市場專營期等手段屬于干預正常市場競爭及資源分配的行為，美國政府處置謹慎。企業(yè)方最初并不支持該法案，尤其不滿孤兒藥優(yōu)先審批。法案施行后，制藥企業(yè)又堅決抵制或弱化市場激勵措施，以捍衛(wèi)其既得利益。患者方積極推進《法案》建立與完善，民間組織NORD是其典型代表，目前患者方仍然不滿意部分孤兒藥的高價問題。三方暫時達成共識，優(yōu)先鼓勵新藥研發(fā)，其后市場調(diào)節(jié)價格。

4 《法案》的評價

《法案》是一項較為成功的法案，積極作用突出。首先，豐富了孤兒藥市場。1983年美國僅有10個孤兒藥品種流通，至法案實行后第15年，美國共有183個孤兒藥品種流通[11]。目前美國批準孤兒藥共239個品種（其中單獨用于罕見病的藥物52種；適用于多種罕見病的藥物77種；具有其他普通適應證的藥物110種[12]）。其次，給予孤兒藥研發(fā)更多便利。以臨床試驗補助政策為例，自1983年，國會給予8項孤兒藥的臨床試驗50萬的基金贊助。至2002年，基金額度已經(jīng)提升至1350萬，支持的項目達到4000項[13]。最后，推動生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。最初生物藥無法申請專利，研發(fā)投入較難收回?！斗ò?985》才使得生物制藥產(chǎn)業(yè)成長為朝陽產(chǎn)業(yè)。

《法案》造成部分負面影響，其中最嚴重的是孤兒藥高價問題。有研究證實2008年9%的孤兒藥產(chǎn)品達到了“重磅炸彈”標準，此外25種孤兒藥單年銷售額超過1億美金[14]。

5 《法案》的建立與修訂過程對我國的啟示

《法案》的建立和修訂過程是美國發(fā)現(xiàn)和應對孤兒藥問題的過程。深入研究美國的經(jīng)驗對我國相關立法工作具有借鑒意義。

5.1 結(jié)合國情合理定義孤兒藥

從1984－1985年《法案》建立和修訂，孤兒藥定義是以經(jīng)濟參數(shù)為依據(jù)，兼顧本國的罕見病患者數(shù)據(jù)。美國《法案》的立法模式具有重要的啟發(fā)意義，我國在進行孤兒藥界定時不妨效法，一方面參考對本國疾病譜、發(fā)病率等定量數(shù)據(jù)，另一方面兼顧企業(yè)利益，找尋企業(yè)利益與患者利益的平衡點，合理制定政策。

5.2 積極發(fā)揮媒體在宣傳罕見病方面的作用

《法案》的建立過程清楚地反映了民眾和媒體在推動罕見病患者需求方面的作用。我國媒體普及率較高，而且涌現(xiàn)出大批關注罕見病患者健康的公益網(wǎng)站，比如中國罕見疾病網(wǎng)、中國血友之家、月亮孩子之家等。隨著信息時代的到來，我國應當正視媒體的強大導向作用，對其進行積極引導，使其為我國罕見病發(fā)現(xiàn)、呈報、反饋等做出貢獻。

5.3 藥物和廉價孰為優(yōu)先

美國在各個利益相關方博弈后確定“先有藥品，后調(diào)藥價”的方針，這將人們引入藥物可及性相關的辯證思考中。鼓勵孤兒藥研發(fā)固然可以推動市場的豐富，同時也可能造成壟斷高價，加之我國孤兒藥大都依賴進口，孤兒藥的高價問題已經(jīng)凸顯。因此我國迫切需要在制定相關政策之前，確定推動藥物研發(fā)和調(diào)整藥物價格的優(yōu)先順序。

5.4 關注孤兒藥激勵措施的潛在正性作用

《法案》的建立助推了生物藥品研發(fā)，使美國領軍生物制藥產(chǎn)業(yè)。案例啟發(fā)人們運用辯證、發(fā)展的眼光評判和制定政策，綜合考慮潛在風險與收益，為我國相關政策確定基調(diào)。

綜上所述，《法案》是美國歷史上最成功的法案之一，其建立和完善的過程融合眾多利益相關方意見，其誕生之后產(chǎn)生眾多社會積極效益，但同時也造成部分議論?；仡櫭绹斗ò浮返慕⑦^程對于我國正視、應對孤兒藥問題，以及規(guī)避法律運行中的部分風險具有重大意義。

[1]Haffner ME.Rare diseases and orphan drugs-the US experience[J].Phamaceuticals Policy and Law，2001（3）:37.

[2]吳詩瑜，張勘.關于建立罕見病研究和防治策略的思考[J].中國衛(wèi)生資源，2011，14（5）:317.

[3]龔時薇，張亮.我國罕用藥研發(fā)呼喚政策支持[N].中國醫(yī)藥報，2007-04-26:B5.

[4]FDA.Orphan drug act[EB/OL].（2011-10-19）[2012-02-09].http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/Significant-AmendmentstotheFDCAct/OrphanDrugAct/default.htm.

[5]US House of Representives.Orphan drugs[EB/OL].[2012-02-28].http://waxman.house.gov/orphan-drugs.

[6]Whitten JL.Hearings of the committee on appropriations house for 98 th congress:2 nd session[C].Washington:U.S.Government Printing Office，1984.

[7]Senate of the USA.Congress record-senate[C].Washington:Senate of the USA，1984.

[8]HHS.The orphan drug act implementation and impact[EB/OL].（2001-05-01）[2012-03-14].http://oig.hhs.gov/oei/reports/oei-09-00-00380.pdf.

[9]Redington L.The orphan drug act of 1983:a case study of issue framing and the failure to effect policy change from 1990－1994[D].Carolina:The University of North Carolina at Chapel Hill，2009:1.

[10]Bush GH.Regular vetoes for 101 st congress:1 st session[EB/OL].[2012-03-07].http://www.senate.gov/reference/Legislation/Vetoes/Presidents/BushGHW.pdf.

[11]Haffner ME.Orphan drug product regulation-United States[J].International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics，2002，40（2）:84.

[12]FDA.A valuable resource for drug developers:the rare disease repurposing database（RDRD）[EB/OL].（2011-06-12）[2012-02-28].http://www.fda.gov/ForIndustry/DevelopingProductsforRareDiseasesConditions/HowtoapplyforOrphanProductDesignation/ucm216147.htm.

[13]Haffner ME，Whitley J，Moses M.Two decades of orphan product development[J].Nature Reviews Drug Discovery，2002，1（10）:821.

[14]Wellman-Labadie O，Zhou Y.The US Orphan Drug Act:rare disease research stimulator or commercial opportunity?[J].Health Policy，2010，95（2）:216.