張文君，黃澤平，王儉勤，王文革，孫化男，戴巧妮

Cushing病即促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)依賴性的Cushing綜合征，是因垂體分泌過多的ACTH刺激雙側(cè)腎上腺增生，導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌過多而引起的臨床綜合征。主要表現(xiàn)為滿月臉、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等。其低鉀血癥的發(fā)生率低且程度輕，發(fā)生機(jī)制與垂體性ACTH大量分泌引起高皮質(zhì)醇血癥有關(guān)。本文報(bào)道了1例以嚴(yán)重低鉀血癥為主要臨床表現(xiàn)的Cushing病并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),以提高對Cushing病患者合并嚴(yán)重低鉀血癥的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，男，56歲，已婚，因“間斷雙下肢水腫伴乏力1個(gè)月，加重3 d”入院?；颊哂?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢中度凹陷性水腫，久立后加重，休息后減輕，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診查血鉀2.30 mmol/L，血壓160/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，給予對癥治療(非洛地平、枸櫞酸鉀及螺內(nèi)酯)后癥狀緩解?；颊哂? d前勞累后再次出現(xiàn)雙下肢水腫、乏力、腹脹，遂就診于我院急診科，查血鉀1.91 mmol/L，血壓170/90 mm Hg，隨機(jī)血糖18.0 mmol/L，給予對癥治療后收住入院。入院查體：體溫36.5 ℃、脈搏95次/min、呼吸21次/min、血壓160/90 mm Hg、體質(zhì)指數(shù)22.9 kg/m2。無向心性肥胖、滿月臉，無皮膚紫紋及色素沉著，顏面部不腫。心率95次/min，心律齊，未聞及雜音，肺部及腹部無陽性體征，雙下肢中度凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血生化示：葡萄糖(空腹)11.8 mmol/L，血鉀2.00 mmol/L，二氧化碳結(jié)合率31.7 mmol/L，鈣2.19 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶43 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶21 U/L，清蛋白31.3 g/L，尿素6.2 mmol/L，肌酐57.0 μmol/L。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.2×109g/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.7，血紅蛋白124 g/L，血小板計(jì)數(shù)149×109g/L。糖化血紅蛋白7.3%。三餐前、后2 h及睡前末梢血糖為8.9 mmol/L、15.7 mmol/L、14.1 mmol/L、12.3 mmol/L、19.0 mmol/L、11.6 mmol/L、13.7 mmol/L。尿常規(guī)示：糖(++)，pH 7.5，蛋白陰性，紅細(xì)胞0.5/高倍視野。胸部X線及心電圖檢查未見異常。入院后給予降糖、降壓(鈣拮抗劑聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑)及補(bǔ)鉀等對癥支持治療，晨起靜息狀態(tài)下血壓120～130/70～80 mm Hg，空腹血糖6.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖7.0～10.0 mmol/L，住院初期在每日靜脈補(bǔ)鉀4.5 g、口服補(bǔ)鉀4 g且未使用排鉀利尿劑的情況下，血鉀一度下降至1.89 mmol/L。鑒于患者存在高血壓及低血鉀，懷疑是否存在原發(fā)性醛固酮增多癥，行血漿腎素活性(PRA)、血管緊張素(AgⅡ)、血漿醛固酮濃度(PAC)檢查，臥位PRA 0.39 μg/L，PAC 62.55 ng/L，PAC/PRA 160.4，均在參考范圍內(nèi)，隨即排除原發(fā)性醛固酮增多癥。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)，24 h尿鉀159.44 mmol/L，甲狀腺功能檢查示血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)及促甲狀腺激素(TSH)水平均降低(T30.65 nmol/L、TSH 0.263 mU/L)，提示繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，血垂體激素檢查示皮質(zhì)醇>500 nmol/L，ACTH 131.00 ng/L，尿17-羥基皮質(zhì)類固醇59.8 mg/24 h，尿17-酮基皮質(zhì)類固醇27.8 mg/24 h(男性參考范圍分別為3.0～10.0 mg/24 h、10.0～25.0 mg/24 h)。行大、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)示：小劑量不被抑制而大劑量被抑制。影像學(xué)檢查：雙側(cè)腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。顱腦磁共振成像(MRI)檢查提示垂體體積如常，信號不均勻，其內(nèi)可見小點(diǎn)狀長T1、T2信號影，增強(qiáng)后垂體呈顯著不均勻強(qiáng)化，其內(nèi)可見小范圍未強(qiáng)化區(qū)，提示垂體微腺瘤。請內(nèi)分泌科及神經(jīng)外科等相關(guān)科室醫(yī)生會(huì)診，確定診斷為垂體微腺瘤(ACTH型)、Cushing病。由于患者低鉀血癥(1.89～2.35 mmo/L)難以耐受手術(shù)治療，遂行頸內(nèi)靜脈置管中心靜脈補(bǔ)鉀(15 g/d且口服安體舒通片120 mg/d，連續(xù)20 d)，同時(shí)繼續(xù)給予降壓、降糖及營養(yǎng)支持治療，監(jiān)測尿量2 500 ml/d，血鉀2.57～2.85 mmol/L。曾試用酮康唑(400 mg/d，分兩次口服)以期抑制腎上腺皮質(zhì)醇的合成，但因患者惡心、嘔吐等消化道癥狀明顯，且轉(zhuǎn)氨酶水平增高而停用。該患者頑固性低血鉀，且在住院期間合并肺部感染，左側(cè)腰背部及腹股溝區(qū)帶狀皰疹，竇性心動(dòng)過速，雙下肢麻木及疼痛，機(jī)體消耗逐漸加重，住院40 d后家屬放棄治療自動(dòng)出院，于出院后1周死亡。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 Cushing病與Cushing綜合征 Cushing病1932年由Harvey Cushing首次提出，即ACTH依賴性的Cushing綜合征，是因垂體分泌過多的ACTH刺激雙側(cè)腎上腺增生，導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌過多而引起的臨床綜合征[1]。Cushing綜合征又稱皮質(zhì)醇增多癥，包括ACTH依賴性(約80%)和非ACTH依賴性(約20%)。前者ACTH的過度分泌主要源于垂體病變?nèi)绱贵w腫瘤或增生的垂體細(xì)胞(即Cushing病)，也可來自于垂體以外的組織如小細(xì)胞肺癌、胸腺類癌、胰島腫瘤等(異位ACTH綜合征，EAS)，而非ACTH依賴性Cushing綜合征則因腎上腺的良性或惡性腫瘤所致。在Cushing綜合征的多種病因中，Cushing病是最主要的原因，約70%的Cushing綜合征系Cushing病所致，而在Cushing病的病因中，垂體ACTH微腺瘤(80%以上)是主要原因，小部分患者是由于異源性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)過量分泌致垂體ACTH細(xì)胞增生所致[2]。

2.2 Cushing病的臨床表現(xiàn)和生化檢查 Cushing病的年發(fā)病率為1～3/百萬，男女比例約為1∶3，多發(fā)生于成年人，兒童少見[2]。由于心血管并發(fā)癥、感染以及精神障礙，Cushing病使患者死亡率增加。臨床表現(xiàn)包括：(1)向心性脂肪沉積：滿月臉，水牛背，鎖骨上脂肪墊；(2)蛋白質(zhì)消耗的表現(xiàn)：皮膚變薄，腹部紫紋，易擦傷，愈合緩慢，下肢肌肉萎縮；(3)骨質(zhì)消耗而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至可能骨折；(4)高血壓；(5)機(jī)體免疫防御機(jī)制受損而使感染的幾率增加；(6)性腺功能減退和高雄激素血癥：表現(xiàn)為多毛、月經(jīng)不規(guī)則、閉經(jīng)等；(7)不同程度的精神障礙如焦慮、抑郁、易怒等[3]。Cushing病的生化檢查改變沒有特異性，包括低鉀血癥、糖耐量異常、糖尿病、血紅蛋白和中性粒細(xì)胞增加，淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞減少[4]。

部分Cushing病患者ACTH和皮質(zhì)醇分泌呈現(xiàn)出周期性，在ACTH和皮質(zhì)醇大量分泌前有一段長時(shí)間的正常分泌，因此患者Cushing病臨床表現(xiàn)不典型[5]。此外，部分ACTH腺瘤患者無Cushing病的臨床和生化表現(xiàn)，被稱為寂靜瘤[6]。

2.3 發(fā)病機(jī)制 Cushing病主要由良性且緩慢生長的垂體微腺瘤(直徑小于10 mm)導(dǎo)致，快速生長的垂體腺瘤或腺癌罕見[7]?；颊哐獫{ACTH和皮質(zhì)醇失去生理性的晝夜節(jié)律，且對于生理性刺激如糖皮質(zhì)激素及負(fù)反饋調(diào)節(jié)無應(yīng)答。有研究證實(shí)，ACTH腺瘤對CRH和血管加壓素(AVP)敏感度增加，CRH分泌異?？赡軈⑴c了Cushing病的發(fā)病，但是Cushing病究竟是原發(fā)于垂體還是繼發(fā)于下丘腦的異常(由于CRH的慢性刺激)仍然存在爭議[8]。

Cushing病具有遺傳易患性，可能為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的臨床表現(xiàn)之一。多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病是由于腦炎病毒突變而導(dǎo)致的一種罕見疾病，為常染色體顯性遺傳，包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤和垂體瘤，其中垂體瘤主要是泌乳素瘤和生長激素瘤，5%～10%患者表現(xiàn)為ACTH腺瘤[9]。

2.4 診斷及鑒別診斷 Cushing病診斷比較困難，且由于ACTH腺瘤大多數(shù)為微腺瘤，因此垂體MRI輔助診斷Cushing病的敏感度較低(小于70%)，文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)50%的Cushing病患者M(jìn)RI無異常表現(xiàn)[10]。診斷Cushing病的第一步為在排除醫(yī)源性使用糖皮質(zhì)激素的情況下患者存在高皮質(zhì)醇血癥，方法為檢測血皮質(zhì)醇、24 h尿游離皮質(zhì)醇、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)以及午夜唾液皮質(zhì)醇測定。由于Cushing綜合征患者皮質(zhì)醇的分泌失去晝夜節(jié)律，因此清晨血皮質(zhì)醇檢測的診斷價(jià)值低于夜間血皮質(zhì)醇，夜間血皮質(zhì)醇大于200 nmol/L可以診斷為Cushing綜合征。至少2次以上24 h尿游離皮質(zhì)醇大于220～330 nmol/24 h提示存在高皮質(zhì)醇血癥，但是值得注意的是，8%～15%的Cushing綜合征患者24 h尿皮質(zhì)醇水平正常。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(48 h內(nèi)每間隔6 h口服地塞米松0.5 mg)陽性可以排除Cushing綜合征，其特異度和敏感度接近100%[11-13]。診斷Cushing病的第二步為通過檢測清晨血ACTH確定是否為ACTH依賴的Cushing綜合征，清晨血ACTH<10 ng/L為非ACTH依賴的Cushing綜合征，大于或等于10 ng/L為ACTH依賴的Cushing綜合征。第三步為Cushing病和EAS間的鑒別，可用于二者間鑒別的方法包括：大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)、CRH試驗(yàn)和去氨加壓素試驗(yàn)。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)為2 d內(nèi)服用地塞米松8 mg/d，90%以上的Cushing病患者尿皮質(zhì)醇水平下降超過50%，若患者尿皮質(zhì)醇水平下降超過90%，則診斷Cushing病的特異度達(dá)到100%。CRH試驗(yàn)為靜脈給予CRH 100 μg，若患者血ACTH增加大于50%，血皮質(zhì)醇增加大于20%提示為Cushing病，其敏感度和特異度均大于90%。去氨加壓素試驗(yàn)為靜脈給予去氨加壓素10 μg，若患者血ACTH和皮質(zhì)醇水平均增加提示Cushing病，其敏感度為70%，特異度為85%[14-15]。對于臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌學(xué)檢查懷疑Cushing病，但MRI無陽性發(fā)現(xiàn)的患者，可以從雙側(cè)巖下竇取血，若巖下竇血ACTH與中心靜脈血ACTH比值大于2(或CRH刺激后大于3)則可以診斷為Cushing病[16]。

2.5 治療 Cushing病首選治療方法是在精確的術(shù)前腫瘤定位后實(shí)施選擇性經(jīng)蝶竇腫瘤切除術(shù)，目的在于盡可能地切除腫瘤并保持和恢復(fù)正常血清內(nèi)分泌水平。文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)蝶竇手術(shù)可以使60%～90%的微腺瘤獲得緩解，緩解的標(biāo)準(zhǔn)為患者血ACTH水平正常，皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律恢復(fù)正常且小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)陽性[17]。對于MRI無陽性表現(xiàn)的Cushing病患者，經(jīng)蝶竇腫瘤摘除術(shù)的緩解率較低(50%～70%)，術(shù)后復(fù)發(fā)率約為25%，術(shù)后并發(fā)癥主要為垂體功能低下、尿崩癥和腦脊液鼻漏[18]。

對于高皮質(zhì)醇血癥引起嚴(yán)重并發(fā)癥，無法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者需要有效的藥物治療來抑制皮質(zhì)醇的分泌。目前，Cushing病的治療藥物主要分為兩大類：一類作用于腎上腺，主要抑制皮質(zhì)醇合成；另一類作用于垂體，主要抑制ACTH分泌。前者的主要代表藥物為美替拉酮和酮康唑，后者的主要代表藥物為維甲酸、帕瑞肽、卡麥角林等。將來可能會(huì)有一些新藥用于治療Cushing病和Cushing綜合征。國外臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑米非司酮(RU-486)可有效改善Cushing綜合征患者的血壓和血糖，但是關(guān)于米非司酮的治療劑量仍然存在爭議，并且由于米非司酮只是拮抗糖皮質(zhì)激素受體，因此可能患者已經(jīng)表現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀，但血清皮質(zhì)醇水平仍高[19]。帕瑞肽是新型的生長抑素類似物，其與生長抑素受體5(SSTR5)具有高親和力，而ACTH細(xì)胞垂體瘤組織富含SSTR5，一項(xiàng)開放性臨床試驗(yàn)表明，帕瑞肽可以使17%的Cushing綜合征患者尿皮質(zhì)醇水平恢復(fù)正常，不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀和高血糖[20]。另外，有學(xué)者提出可以仿照糖尿病和高血壓的治療策略，使用多種藥物聯(lián)合來治療高皮質(zhì)醇血癥。研究表明，在帕瑞肽治療的基礎(chǔ)上加用卡麥角林可以使患者尿皮質(zhì)醇的正常率從29%上升至53%，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用酮康唑可以使尿皮質(zhì)醇的正常率進(jìn)一步升高至90%[21]。對于藥物治療無效的嚴(yán)重高皮質(zhì)醇血癥，有病例報(bào)道可以行腹腔鏡下雙側(cè)腎上腺切除術(shù)[22]。但是對大多數(shù)患者來說，手術(shù)治療仍然是徹底的治療方案，臨床很少長期單獨(dú)采用藥物治療。

3 討論

本例患者無典型Cushing綜合征的表現(xiàn)，而以雙下肢水腫、低鉀血癥及高血壓為突出表現(xiàn)，因此最初懷疑是否存在腎臟疾病而收住我科，入院后檢查排除了腎臟疾患。鑒于患者存在高血壓及低血鉀，懷疑是否存在原發(fā)性醛固酮增多癥，行腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)檢查排除了原發(fā)性醛固酮增多癥，而血ACTH及皮質(zhì)醇顯著升高，尿17-酮皮質(zhì)醇及尿17-羥皮質(zhì)醇水平增高，小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)陰性，而大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)陽性，CT提示雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生和顱腦MRI提示垂體微腺瘤，其Cushing病診斷明確。本例患者的特殊之處在于難治性低鉀性堿中毒。Cushing綜合征低鉀性堿中毒并不少見，但主要出現(xiàn)在異源性ACTH綜合征，在Cushing病患者中少見，約占10%，低鉀性堿中毒程度也較輕[23]。本例患者在補(bǔ)鉀情況下血鉀一度低至1.89 mmol/L，之后治療過程中每日中心靜脈補(bǔ)鉀15 g，監(jiān)測血鉀2.57～2.85 mmol/L，如此嚴(yán)重低鉀性堿中毒在Cushing病中很罕見。Cushing病患者低鉀血癥的原因被認(rèn)為是過多的皮質(zhì)醇與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)揮鹽皮質(zhì)激素樣作用。研究表明，皮質(zhì)醇、醛固酮二者與鹽皮質(zhì)激素受體的親和力相同，但在生理情況下皮質(zhì)醇僅具有微弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用，在過多分泌時(shí)才導(dǎo)致水鈉潴留和鉀丟失。本例患者血皮質(zhì)醇水平增高，醛固酮水平正常，血鉀低而尿鉀增多，提示患者低鉀血癥為高皮質(zhì)醇血癥所致尿鉀丟失增加所致。高皮質(zhì)醇血癥是Cushing病臨床癥狀的基礎(chǔ)，首選治療方法是手術(shù)摘除腫瘤，但是患者因嚴(yán)重低鉀血癥難以實(shí)施手術(shù)，必須盡快糾正低鉀血癥，而患者又因嚴(yán)重高皮質(zhì)醇血癥導(dǎo)致積極補(bǔ)鉀效果差，此為治療上的難點(diǎn)所在。藥物治療可能抑制皮質(zhì)醇或ACTH分泌而有助于患者高皮質(zhì)醇血癥的控制，但是大部分治療藥物如帕瑞肽仍處于臨床研究階段，需要進(jìn)一步的臨床研究來證明藥物的安全性和有效性。在本患者的治療中曾一度試用酮康唑(400 mg/d，分兩次口服)以期抑制腎上腺皮質(zhì)醇的合成，但因患者惡心、嘔吐等消化道癥狀明顯，且轉(zhuǎn)氨酶水平增高而停用?；颊咭蚋咂べ|(zhì)醇血癥的并發(fā)癥，包括嚴(yán)重低鉀血癥、反復(fù)感染及機(jī)體消耗而死亡。

總結(jié)，Cushing病為少見病，無皮質(zhì)醇增多癥的典型臨床表現(xiàn)時(shí)診斷相對較難，在遇到高血壓-低血鉀綜合征的患者時(shí)應(yīng)該開闊思路，除原發(fā)性醛固酮增多癥外還應(yīng)仔細(xì)排除Cushing綜合征，尤其是Cushing病，行相關(guān)檢查以盡早確診及治療。

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