黃淑蘭

1 子宮內(nèi)膜異位癥致病機(jī)轉(zhuǎn)與細(xì)胞激素和生長(zhǎng)因子

整體而言，子宮內(nèi)膜異位癥是因異位的組織在腹腔內(nèi)引起一連串的發(fā)炎與免疫反應(yīng)，起初會(huì)使巨噬細(xì)胞增加并活化，之后會(huì)活化細(xì)胞激素的表現(xiàn)，并有新生血管的形成，這是異位的子宮內(nèi)膜組織能在子宮外形成與維持的重要關(guān)鍵。因此一般相信，腹膜內(nèi)的巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥的致病機(jī)轉(zhuǎn)上扮演重要的角色，同時(shí)，活化的巨噬細(xì)胞及其衍生因子也是造成子宮內(nèi)膜異位癥血管新生作用的源頭。

在子宮內(nèi)膜異位癥形成的過(guò)程中有許多細(xì)胞激素及生長(zhǎng)因子牽涉其中，如前列腺素E2、腫瘤壞死因子及白介素-1等等都被發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)會(huì)明顯升高。它們彼此間存有某種因果關(guān)系，例如IL-1及TNF-上升會(huì)活化環(huán)氧化酶-2，COX-2的過(guò)度表現(xiàn)會(huì)使前列腺素的制造與堆積增加，尤其是PGE2。PGE2的制造上升，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的上升，促進(jìn)血管新生作用。由此可知PGE2與子宮內(nèi)膜異位癥的致病機(jī)轉(zhuǎn)相關(guān)，而且PGE2、VEGF與子宮內(nèi)膜異位癥互為因果，異位癥愈嚴(yán)重時(shí)，PGE2、VEGF的濃度也愈高。所以理論上可以利用抑制血管新生的藥物或COX-2抑制劑來(lái)抑制子宮內(nèi)膜異位癥。此外，另一種前列腺素F2-(PGF2-)曾被使用于家畜之精液中以增進(jìn)受孕力，但是高濃度的PGF2-反而會(huì)抑制精子之運(yùn)動(dòng)性，甚至引起精子細(xì)胞膜的損傷。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)濃度大于30 mg/dl的PGF2-，即會(huì)引起上述結(jié)果。盡管較高濃度的PGF2-會(huì)對(duì)牛的精子運(yùn)動(dòng)性產(chǎn)生抑制甚至引起精子細(xì)胞膜之受損，但若PGF2-濃度是在10 mg/dl之內(nèi)，則不會(huì)影響精子運(yùn)動(dòng)性。

有哪些細(xì)胞激素及生長(zhǎng)因子在子宮內(nèi)膜異位癥患者身上特別高的呢?由子宮內(nèi)膜異位癥生成機(jī)轉(zhuǎn)的路徑來(lái)看，例如 IL-1、IL-6、IL-8、COX-2、PGE2、VEGF 趨化因子 RANTES等，這些子宮內(nèi)膜異位癥形成的中間產(chǎn)物在患者體內(nèi)自然有較高的濃度。具體的證明如早期的研究發(fā)現(xiàn)患者的腹水內(nèi)含有較高的IL-8及TNF-;除腹水外，卵巢子宮內(nèi)膜異位瘤中也有較高濃度的IL-8;腹水中的RANTES也會(huì)增高;VEGF是子宮內(nèi)膜異位癥形成血管增生以及血管滲透性上升的主要因子;患者體內(nèi)的VEGF比起對(duì)照組有明顯的上升。

2 實(shí)驗(yàn)

針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)明顯升高的細(xì)胞激素及生長(zhǎng)因子，例如PGE2以及VEGF來(lái)研究其對(duì)精子功能的影響，包括對(duì)精子運(yùn)動(dòng)性、頂體反應(yīng)、倉(cāng)鼠卵的穿透力試驗(yàn)等的影響，希望能借由此項(xiàng)研究對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥造成不孕的原因有更進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)，并對(duì)此類患者之臨床治療提供另一方向。

2.1 實(shí)驗(yàn)假設(shè) 本實(shí)驗(yàn)假設(shè)為在病理濃度的PGE2以及VEGF環(huán)境下，精子的功能包括活動(dòng)力、頂體反應(yīng)、精卵相互作用等能力將會(huì)愈差;而本實(shí)驗(yàn)的虛無(wú)假設(shè)為病理濃度的PGE2以及VEGF不會(huì)降低精子的活動(dòng)力等功能。

2.2 研究目的 借由觀察正常男性之精子暴露在不同濃度之PGE2以及VEGF的環(huán)境下，其功能包括活動(dòng)力、頂體反應(yīng)還有精卵相互作用是否會(huì)受到影響，進(jìn)而了解子宮內(nèi)膜異位癥造成不孕的原因。

2.3 理論基礎(chǔ) 在子宮內(nèi)膜異位癥女性，她們腹水內(nèi)充滿高濃度之PGE2以及VEGF以及相關(guān)的細(xì)胞激素或生長(zhǎng)因子，尤其在子宮、輸卵管的環(huán)境中，受孕能力可能會(huì)因此受到影響。由于先前研究證實(shí)了其中的部分因子例如腹水中增高的MIF及IL-6確實(shí)會(huì)降低精子的活動(dòng)力及其他精子功能。因此其他在腹水中增高的細(xì)胞激素或生長(zhǎng)因子，像是PGE2以及VEGF等，可能對(duì)精子的活動(dòng)力也有相等或更大程度的影響，甚至是在不孕中扮演更關(guān)鍵的角色。

3 結(jié)果

經(jīng)由我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)高濃度的PGE2會(huì)抑制精子的頂體反應(yīng)以及使精子穿透卵膜的能力下降，但不影響精子的運(yùn)動(dòng)性，包括具活動(dòng)力的精子比例及具前行性的精子比例。而且PGE2對(duì)精子功能的影響，是與劑量相關(guān)的，當(dāng)PGE2的濃度高于生理濃度，尤其明顯超過(guò)病理濃度時(shí)，精子功能下降愈多。我們也發(fā)現(xiàn)PGE2對(duì)倉(cāng)鼠卵穿透試驗(yàn)結(jié)果的影響大致上與頂體反應(yīng)之結(jié)果相符合，表示PGE2會(huì)直接或間接造成精子穿透卵膜之能力下降。因此，精子若處于高濃度PGE2的環(huán)境之下，例如子宮內(nèi)膜異位癥，則是有可能因精子功能受到抑制而導(dǎo)致受孕力下降甚至不孕。

高濃度的VEGF也會(huì)抑制精子的頂體反應(yīng)以及使精子穿透卵膜的能力下降;但與PGE2不同的是，它會(huì)影響精子的運(yùn)動(dòng)性，包括具活動(dòng)力的精子比例及具前行性的精子比例。VEGF對(duì)精子功能的影響，是與劑量相關(guān)的，當(dāng)VEGF的濃度高于生理濃度，尤其明顯超過(guò)病理濃度時(shí)，精子功能下降愈多。此外我們發(fā)現(xiàn)另一項(xiàng)特點(diǎn)，就是VEGF對(duì)精子運(yùn)動(dòng)性的影響也與時(shí)間相關(guān)，當(dāng)暴露時(shí)間超過(guò)2 h，精子的運(yùn)動(dòng)性及前行性就會(huì)開(kāi)始下降。VEGF對(duì)倉(cāng)鼠卵穿透試驗(yàn)結(jié)果的影響大致上也與頂體反應(yīng)的結(jié)果相符合，表示VEGF同樣也會(huì)直接或間接造成精子穿透卵膜之能力下降。

經(jīng)由本實(shí)驗(yàn)，我們得以更加了解子宮內(nèi)膜異位癥造成不孕的原因，有一部分是與它影響了精子的功能有關(guān)，患者體內(nèi)明顯升高之PGE2及VEGF顯然在這方面扮演了一定的角色。