楊秀云 楊中良

●綜 述

COPD穩(wěn)定期維持治療的研究進展

楊秀云 楊中良

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）發(fā)病率為5%～13%，是致殘、致死的主要原因[1]。COPD穩(wěn)定期患者常因放棄治療導(dǎo)致癥狀反復(fù)發(fā)作和肺功能逐漸惡化[2]，或因未得到及時診斷和處理而進展為重度COPD，影響生活質(zhì)量，病死率增加[3]，因此在穩(wěn)定期給予有效合理的維持治療非常重要。筆者查閱了近年來的文獻，探討COPD癥狀和急性加重對COPD患者肺功能的影響、COPD的早期識別及穩(wěn)定期優(yōu)化維持治療的研究進展。

1 COPD肺功能隨癥狀及急性加重而逐漸下降

COPD是一種常見病、多發(fā)病，其肺功能的改變表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限，且呈進行性加重[4]。COPD患者已出現(xiàn)的癥狀及是否吸煙均對COPD病情的進展起重要作用。Bridevaux等[5]在一項包括519例慢性阻塞性肺疾病全球倡儀（GOLD）分級I期COPD患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，有癥狀的COPD患者較無癥狀者的FEV1下降較快，需增加呼吸道護理，患者生活質(zhì)量較低，說明COPD的早期診斷和早期干預(yù)非常重要。Troosters等[6]在一項多中心研究中顯示，COPD患者在疾病早期運動耐力即下降。Ofir等[7]研究發(fā)現(xiàn)，對COPD患者早期干預(yù)治療有可能減輕呼吸困難的癥狀，保持或改善運動耐力。因此，COPD患者運動耐力與臨床表現(xiàn)、肺功能狀態(tài)之間關(guān)系密切，早期診斷和干預(yù)可能是阻止疾病進展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]。

COPD急性加重對肺功能下降有促進作用。Makris等[9]研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)急性加重的COPD患者每年FEV1下降率明顯高于非反復(fù)急性加重者。隨著COPD病情進展，急性加重的發(fā)生次數(shù)更加頻繁，重度COPD患者急性加重發(fā)生頻率為每年3.43次，明顯高于中度患者（2.68次/年）。實際上，COPD急性加重的發(fā)生有“叢集性”傾向，急性加重后2個月內(nèi)為后續(xù)急性加重發(fā)生的高風(fēng)險時期[10]。因此，加強對COPD穩(wěn)定期維持治療，減少急性加重發(fā)作，有助于防止肺功能的下降。

2 COPD穩(wěn)定期現(xiàn)有維持治療的藥物選擇

GOLD倡儀提倡按照COPD嚴(yán)重程度決定治療策略[1]。間斷性癥狀可采用短效支氣管擴張劑（short-acting bronchodilators,SABA）。對于SABA難以控制的癥狀，可選擇下列藥物定期服用進行維持治療，包括長效M受體拮抗劑（long-acting anti-muscarinic antagonists, LAMA）、長效β2受體激動劑（long-acting β2agonists, LABA）、LABA-吸入皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid, ICS）聯(lián)合使用，甲基黃嘌呤類藥物（如茶堿）或與SABA聯(lián)合使用。沙丁醇胺單用或與異丙托溴胺聯(lián)用常用于急救用藥。

LABA和LAMA通過不同的作用機制擴張支氣管，常用于維持治療[1]，如1次/d的LAMA制劑噻托溴胺、2次/d的LABA制劑沙美特羅和福莫特羅，其中LAMA比LABA的支氣管擴張作用更好[11]。基于現(xiàn)有的證據(jù)，應(yīng)先使用LAMA治療，因其能逆轉(zhuǎn)COPD患者占主導(dǎo)地位的膽堿能張力[12]；當(dāng)癥狀不能由單藥控制時，聯(lián)用LABA和LAMA時更有效，而不良反應(yīng)未見明顯增加[13]。目前，筆者不推薦單獨使用ICS治療，但與LABA聯(lián)合用于伴有急性加重的中重度COPD患者時，則可降低急性加重的發(fā)生頻率[1,14]。ICS與LABA聯(lián)用可增加肺炎的風(fēng)險[15]，有研究發(fā)現(xiàn)部分ICS制劑如氟替卡松引起肺炎的風(fēng)險比其它制劑如布地奈德更高[13]。

當(dāng)LAMA、LABA、ICS聯(lián)合使用治療重度COPD患者可更好控制病情，減少呼吸困難和急救藥物的使用[16]，改善肺功能[13,16]，減少日間和夜間癥狀[13]，改善生活質(zhì)量，減少加重發(fā)作[13]。茶堿等甲基黃嘌呤類藥物不良反應(yīng)較大，僅作為三線用藥，可用于極重度COPD患者[1]，此類藥物低劑量時能增強皮質(zhì)激素的抗炎效果，因此可用于聯(lián)合治療方案中。有黏痰者可用化痰劑，但筆者不推薦常規(guī)使用，其它如抗氧化、羧甲半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸等治療措施，均可減少COPD加重的發(fā)生[17]。

3 用于維持治療的新開發(fā)藥物

近年來，新的呼吸系統(tǒng)藥物逐漸增多，如1次/d的LABA制劑茚達特羅、磷酸二酯酶（PDE）-4抑制劑羅氟司特及2次/d的LAMA制劑阿地溴胺，均可單用或與其它藥物聯(lián)用。

3.1 茚達特羅 Donohue等[18]對2 059例中重度COPD患者進行為期26周的研究，分為茚達特羅150μg和300μg組、安慰劑組及非盲法噻托溴胺4組，研究結(jié)果提示，1次/d的茚達特羅與噻托溴胺有類似的擴張支氣管、改善呼吸困難和健康狀態(tài)的作用。Dahl等[19]對1 732例中重度COPD患者進行研究，為期52周，評估茚達特羅300μg和600μg、安慰劑及福莫特羅12μg的作用，研究發(fā)現(xiàn)，與福莫特羅相比，茚達特羅可明顯改善肺功能。這兩項研究最常見不良反應(yīng)是在積極治療或使用安慰劑時出現(xiàn)“COPD惡化”[18-19]?；谏鲜鰞身桰II期試驗均提示茚達特羅與安慰劑相比可改善肺功能、呼吸困難及生活質(zhì)量，茚達特羅于2009年12月被歐盟批準(zhǔn)用于COPD的維持治療。

3.2 羅氟司特 2010年羅氟司特在歐洲被批準(zhǔn)用于重度COPD患者及有慢性咳痰或反復(fù)加重的COPD患者維持治療，2011年美國批準(zhǔn)此藥用于治療COPD。羅氟司特為選擇性PDE-4抑制劑，對PDE-3無明顯的抑制作用，可降低細胞炎癥活性。治療作用包括擴張支氣管、誘導(dǎo)炎癥細胞釋放細胞因子和化學(xué)因子及抑制微血管滲漏。Rabe等[20]研究顯示，羅氟司特單藥治療可改善肺功能，減少中重度COPD的急性加重發(fā)生率，減少抗炎/抗感染藥物使用，改善患者的生活質(zhì)量。羅氟司特與噻托溴胺或與沙美特羅和氟替卡松聯(lián)用時，可明顯改善肺功能和減少急性加重的發(fā)生[21]。此藥不良反應(yīng)包括頭痛、體重下降、腹瀉、惡心和胃痛[20-21]。

3.3 阿地溴胺 目前阿地溴胺尚處于臨床研究開發(fā)的早期階段。有研究發(fā)現(xiàn)，阿地溴銨可擴張支氣管，改善中重度COPD患者生活質(zhì)量，且耐受性尚可接受[22]。

4 COPD穩(wěn)定期維持治療的進展

COPD是一種慢性疾病，需長期維持治療。維持治療目的在于控制癥狀、減少急性加重發(fā)生率[1]。Tashkin等[23]進行了一項大樣本臨床試驗，對維持治療改變COPD病程的潛在作用進行了研究，患者被隨機分為噻托溴胺和安慰劑組，研究過程中允許使用除抗膽堿藥外的任何呼吸系統(tǒng)用藥。研究結(jié)果提示，噻托溴胺臨床改善率明顯高于安慰劑組，但噻托溴胺對肺功能的改善作用并不優(yōu)于安慰劑。在Jenkins等[14]的研究中，患者隨機分為沙美特羅、丙酸氟替卡松、兩藥聯(lián)用及安慰劑組，研究過程中若出現(xiàn)急性加重時允許使用SABA和口服皮質(zhì)激素。研究結(jié)果提示，與安慰劑比較，沙美特羅、氟替卡松及兩者聯(lián)用均可顯著降低肺功能下降率。兩項研究均顯示，使用支氣管擴張劑對COPD進行維持治療均可減少急性加重的發(fā)生率，除Jenkins等研究中沙美特羅單藥治療外，其余所有積極治療均使生活質(zhì)量發(fā)生統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。此外，兩組研究結(jié)果還提示低體重指數(shù)和年齡低于55歲的COPD患者FEV1下降更快，這與Kohansal等[3]研究報道一致。

優(yōu)化的COPD處理計劃還應(yīng)包括非藥物干預(yù)，如戒煙程序、運動、教育、接種疫苗、肺功能康復(fù)及伴發(fā)疾病的處理等，因人而宜。同時，所有COPD患者均應(yīng)采用肺功能康復(fù)治療。流感疫苗和肺炎球菌疫苗的使用可減輕COPD患者的嚴(yán)重程度和降低病死率[8]。

5 早期診斷和維持治療有助于改變COPD病程

長期氧療可帶來生存益處，肺康復(fù)可改善呼吸困難和活動容量，并減少急性加重發(fā)生率及嚴(yán)重程度。Tashkin等[23]研究顯示，早期得到診斷的COPD患者給予藥物維持治療，可降低肺功能下降率，進而也可改變COPD的臨床病程，早期使用噻托溴胺進行維持治療可阻止疾病進展和提高生活質(zhì)量。另外，早期啟動維持治療對改善COPD患者生活質(zhì)量、降低急性加重發(fā)生風(fēng)險和頻率、改善肺功能及降低病死率等方面的作用比晚期啟動者更大[14-15,24]。

臨床醫(yī)師和患者對COPD有高度警覺性有助于COPD的早期識別?；颊卟荒茏R別COPD早期癥狀是明確診斷的最大障礙，或認為這些癥狀是由于年齡增大或吸煙引起。對于臨床醫(yī)師來說，肺活量計的正確操作和分析在COPD的早期準(zhǔn)確診斷方面非常關(guān)鍵。采用St-George呼吸調(diào)查表進行臨床評估，操作繁瑣費時，而COPD評估測試表和COPD人群篩查表簡單易行，適合于臨床及普通人群COPD的篩選。

針對醫(yī)師和患者的教育程序?qū)τ谔岣逤OPD早期癥狀和體征的識別是必要的，包括提高對COPD的認識，如COPD并不局限于老年患者，也可影響30歲以上的年輕患者。

總之，早期識別COPD并對COPD穩(wěn)定期進行維持治療，可以減輕呼吸困難，減緩肺功能下降，降低急性加重的發(fā)生風(fēng)險。

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2012-11-20）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院呼吸內(nèi)科（楊秀云）；上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院綜合ICU（楊中良）

楊中良，E-mail:yangzlsh@sina.com