朱曉宇 周曉東

干眼病(dry eye)可引起眼癢、干澀、燒灼、異物感，以及畏光、眼紅、視力波動(dòng)、視物模糊等多種癥狀，是影響患者生活質(zhì)量及來(lái)醫(yī)院就診的主要原因。干眼病在人群中有很高的發(fā)病率，據(jù)各地年齡相關(guān)性流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，干眼病在世界各地的發(fā)病率為5% ～35%［1］。在美國(guó)，50歲以下女性患病率是5.7%，75歲以上女性患病率是9.8%［2］。50歲以上人群中，有約320多萬(wàn)女性及160多萬(wàn)男性患者有中到重度干眼?。?-3］。中國(guó)也有很高的干眼病患病率，但目前暫無(wú)大規(guī)模的流行病學(xué)結(jié)果。干眼病與環(huán)境、生活習(xí)慣、性別、年齡、藥物及全身疾病等多種因素相關(guān)。近年來(lái)，隨著污染加重，電腦、手機(jī)的普及以及社會(huì)老齡化的趨勢(shì)，干眼病發(fā)病率逐漸上升，因而對(duì)其進(jìn)行的相關(guān)研究也隨之增多。

傳統(tǒng)定義的干眼病是指由于淚液的質(zhì)或量異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表?yè)p害，從而導(dǎo)致眼部不適的一類疾病。2007年國(guó)際干眼病研討會(huì)上，干眼病的定義被更新:有眼表不適癥狀、視覺(jué)障礙和淚膜不穩(wěn)定，并有潛在的眼表?yè)p害伴淚液滲透壓升高和眼表炎癥，是多因素所致的一種淚液和眼表疾?。?］。相比傳統(tǒng)定義，眼表炎癥在干眼病中的作用成為更重要的關(guān)注點(diǎn)。

1 干眼病與炎癥的關(guān)系

近年來(lái)，隨著干眼病研究的深入，發(fā)現(xiàn)以干燥綜合征(Sjogren syndrome，SS)為主的一些自身免疫相關(guān)性干眼病明顯比非SS的干眼病患者干眼癥狀更重。而在淚腺、結(jié)膜標(biāo)本活檢或淚液、眼表印跡細(xì)胞學(xué)檢查中均發(fā)現(xiàn)，SS的干眼病比非SS者炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥相關(guān)細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、人類白細(xì)胞抗原(HLA-DR)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)等更多，而這些又和干眼病程度呈正相關(guān)［5-6］。

炎癥不僅可通過(guò)炎性細(xì)胞損傷促進(jìn)干眼的發(fā)生、發(fā)展，同時(shí)，它又是干眼病所導(dǎo)致的結(jié)果。任何原因造成的淚液成分改變，都可影響淚膜穩(wěn)定性，從而減弱眼表的保護(hù)作用使局部炎癥加重。一方面，干眼可使抗炎因子如乳鐵蛋白等的分泌下降［7］;另一方面，許多炎癥因子如 IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、蛋白溶解酶等的含量會(huì)上升［8］。而干眼病淚液滲透壓的升高，可激活MAPK通路，使基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、IL-1β、TNF-α、IL-8等炎性細(xì)胞因子或趨化因子的含量上升［9］。因此如何有效抑制眼表MAPK通路也成為近年來(lái)干眼病研究的熱點(diǎn)。眼表水液的缺乏，眼瞼張閉會(huì)缺乏潤(rùn)滑緩沖，因此機(jī)械性摩擦可使結(jié)膜上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞受刺激，并產(chǎn)生和分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等多種炎性細(xì)胞因子。同時(shí)干眼病又可活化正常淚液中存在的一些潛在非活性細(xì)胞因子和蛋白酶，參與早期防御性炎癥反應(yīng)［8］。另外，調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的功能缺陷也參與了干眼病的發(fā)生、發(fā)展。Chauhan等［10］報(bào)道，一旦阻斷IL-17，可防止Treg細(xì)胞功能喪失，從而明顯延緩干眼病的進(jìn)展并緩解其嚴(yán)重程度。而眼表干燥環(huán)境又可導(dǎo)致IL-17的誘導(dǎo)物增加，眼表上可產(chǎn)生IL-17的細(xì)胞和IL-17本身均明顯增加［11］。

2 干眼病的傳統(tǒng)治療

干眼病可采用非藥物、藥物和手術(shù)等多種方式治療，并根據(jù)其類型及程度選擇不同的治療方案。

非藥物治療主要是積極尋找，并去除或減少誘發(fā)、加重干眼癥狀的危險(xiǎn)因素。計(jì)算機(jī)工作者應(yīng)有規(guī)律的休息，增加瞬目頻率，并盡量俯視屏幕，以減少瞼裂的寬度［12］;角膜接觸鏡所致的干眼，應(yīng)及時(shí)停用;長(zhǎng)期滯留空調(diào)房間者，應(yīng)增加空氣濕度;藥物性干眼應(yīng)盡可能停用或換用影響相對(duì)較小的藥物;瞼板腺功能障礙者可行熱敷、熱熏、眼瞼按摩等物理治療，并清洗瞼緣。

傳統(tǒng)藥物治療包括人工淚液、自體血清、表皮生長(zhǎng)因子、維生素A棕櫚酸酯及局部潤(rùn)滑劑等。人工淚液為擬正常淚液的眼藥水，有些制劑還具有擬黏蛋白作用，含脂質(zhì)或不含防腐劑的特性，作為干眼病治療的一線藥物，在水液缺乏型干眼病治療中效果較明顯;自體血清成分與正常淚液接近，作為另一種淚液替代，用于重度水液缺乏型干眼病伴角膜并發(fā)癥者;表皮生長(zhǎng)因子可促進(jìn)角結(jié)膜上皮細(xì)胞的再生，縮短受損上皮修復(fù)時(shí)間;維生素A棕櫚酸酯可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化，增加杯狀細(xì)胞密度及逆轉(zhuǎn)細(xì)胞角化，用于干眼病角膜損害的輔助治療［13］;潤(rùn)滑劑可在眼表較長(zhǎng)時(shí)間保存，但易造成視物模糊，主要于睡前使用治療重度干眼病。其他還包括中醫(yī)藥、口服鹽酸毛果蕓香堿(匹魯卡品)等治療方法。

手術(shù)治療主要適用于藥物治療無(wú)效的嚴(yán)重干眼病患者。淚小點(diǎn)栓塞可臨時(shí)或永久性阻塞淚道，延長(zhǎng)淚液在眼表的停留時(shí)間。淚小點(diǎn)栓塞無(wú)效、困難或造成局部嚴(yán)重?fù)p害的，可使用激光等方法永久性封閉淚小點(diǎn)［14］;瞼緣縫合術(shù)可減少淚液蒸發(fā)，頜下腺移植術(shù)可持久產(chǎn)生成分、量不穩(wěn)定的自發(fā)性替代淚液［15］，均可用于其他治療無(wú)效的嚴(yán)重干眼病。

3 干眼病的抗炎治療

眼表炎癥與干眼相互影響、相互加重的關(guān)系，常使干眼病和炎性損傷在眼表形成互為因果的惡性循環(huán)。常規(guī)治療手段常常不能有效打破該循環(huán)，從而影響治療效果。因此對(duì)干眼病患者進(jìn)行抗炎治療就十分必要。

干眼病的抗炎藥物主要包括類固醇激素(簡(jiǎn)稱激素)及免疫調(diào)節(jié)劑兩類。另外，脂肪酸、雄激素及口服抗生素等也具有抗炎作用。

3.1 激素 是治療眼部炎癥最經(jīng)典、有效的藥物，它有多種作用機(jī)制:能通過(guò)激素受體介導(dǎo)的通路直接調(diào)節(jié)基因表達(dá);也可通過(guò)非受體途徑干預(yù)促炎基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，從而抑制炎癥因子(如 IL-1β、TNF-α 等)［16-18］和趨化因子的生成［18］;能下調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)［19］;下調(diào) MMPs［18］和脂質(zhì)促炎介質(zhì)的合成;減少細(xì)胞黏附分子的表達(dá)［18］;降低及誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡［20］等，從而抑制眼表炎癥。

激素對(duì)干眼病的治療效果也獲得了許多臨床結(jié)果的支持。Avunduk等［20］在單盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，給中到重度干眼病患者激素配以人工淚液局部應(yīng)用，30 d后這些患者在主觀感受和客觀檢查上都有了明顯的改善，結(jié)膜上皮的炎性標(biāo)志物也明顯減少。Reinoso等［21］對(duì)蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼病患者，給予人工淚液配以3周的無(wú)防腐劑激素局部應(yīng)用，其中87%的患者主觀感受有明顯改善，炎性標(biāo)志物減少。Marsh等［22］在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，干燥綜合征患者使用不含防腐劑的激素局部點(diǎn)眼2周～2個(gè)月后，所有患者的癥狀均有一定程度的改善。這些研究都為眼表炎癥在干眼病發(fā)病中的作用提供了佐證，提示局部應(yīng)用激素可對(duì)干眼病有較好的治療效果，并能明顯改善患者的主觀感受。

雖然在這些短期臨床試驗(yàn)中均未出現(xiàn)激素相關(guān)的并發(fā)癥，但其長(zhǎng)期應(yīng)用仍存在眼壓升高、上皮毒性、易感染等風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床上，激素可短期應(yīng)用來(lái)治療那些大量淚液替代無(wú)效的中、重度干眼病患者。

3.2 環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA) 為強(qiáng)效鈣神經(jīng)蛋白抑制劑，可選擇性抑制T細(xì)胞活化、增生和抑制一些轉(zhuǎn)錄因子的活化和核易位［23］，而這些轉(zhuǎn)錄因子正是產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子所必需的。它還可以通過(guò)阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的開(kāi)放來(lái)抑制淚腺腺泡細(xì)胞、結(jié)膜杯狀細(xì)胞的凋亡［24］。另外，CsA還能增加淚液分泌，但其具體機(jī)制尚不明確。

Stevenson等［25］在臨床試驗(yàn)中，使用4種不同濃度的 CsA治療中、重度干眼患者，12周后患者眼部癥狀和體征均有改善，效果和濃度之間不存在明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系。Sahli等［26］給干眼病患者每日2次0.005%CsA眼用凝膠和每日5次人工淚液治療，6個(gè)月后這些患者的淚膜破裂時(shí)間、基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)、Nelson結(jié)膜印跡細(xì)胞學(xué)分級(jí)等干眼病客觀體征均有明顯改善。Kim等［13］在前瞻、隨機(jī)、對(duì)照、平行研究中，給干眼病患者每日2次0.05%CsA眼藥水并輔以人工淚液治療，也證明CsA對(duì)干眼病的癥狀、體征有明顯改善作用。而CsA和激素聯(lián)合使用更能提高療效，Byun等［27］報(bào)道，使用0.05%CsA聯(lián)合1%甲潑尼龍治療中、重度干眼病，效果比單用激素或者CsA都更好。

普通CsA滴眼液容易出現(xiàn)眼部刺激感、燒灼感、過(guò)敏及角膜上皮損害。近期Di Tommas等［28］使用CsA多聚微膠粒水制劑，幾無(wú)任何眼表?yè)p害及不適。

3.3 必需脂肪酸 必需脂肪酸的補(bǔ)充和眼表炎癥也關(guān)系密切。γ-亞麻酸(GLA)是人體必需脂肪酸之一，在體內(nèi)能被代謝成二高-γ-亞麻酸(DGLA)，而后者是具有抗炎特性的前列腺素E1(PGE1)的前體［29］;同時(shí)GLA和DGLA也能直接影響T細(xì)胞的激活;另外，GLA還能通過(guò)各種途徑減少IL-1β的分泌以減輕眼表炎癥［30］。近年來(lái)，GLA被認(rèn)為對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腸炎、脈管炎、腎炎等多種炎癥均具有療效或改善作用。在干眼病患者的治療中，Barabino等［31］發(fā)現(xiàn)，GLA可減少炎性標(biāo)記物HLADR在結(jié)膜細(xì)胞的表達(dá)。Aragona等［32］報(bào)道，全身應(yīng)用Omega-6，可明顯改善患者眼部不適癥狀和角膜上皮缺損，但對(duì)基礎(chǔ)淚液分泌及淚膜穩(wěn)定性幫助不明顯。

3.4 其他抗炎治療 雄激素受體在淚腺、瞼板腺、角膜、結(jié)膜上皮中均有表達(dá)，雄激素缺陷會(huì)導(dǎo)致瞼板腺脂質(zhì)分泌異常，引起蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼［33］;雄激素又可通過(guò)影響轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)，來(lái)減少淚腺中IL-1β及TNF-α等炎癥因子而發(fā)揮治療作用。Peng等［34］報(bào)道，使用富含黃酮的密蒙花提取物，因黃酮具有雄激素樣活性，故能明顯改善雄性去勢(shì)干眼大鼠的淚膜穩(wěn)定性。

四環(huán)素類藥物可通過(guò)抑制脂肪酶的合成及其活性，抑制三酰甘油水解成游離脂肪酸［35］，過(guò)量的游離脂肪酸可通過(guò)皂化作用，使瞼板腺形成泡沫狀產(chǎn)物而影響淚膜穩(wěn)定性，因此主要用于治療脂質(zhì)層異常的蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼病。另外，四環(huán)素類藥物還可以通過(guò)抑制MMP-9改善干眼病癥狀［18］。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

近年來(lái)，干眼病在世界及我國(guó)的發(fā)病率越來(lái)越高，成為影響大眾健康和生活質(zhì)量的一類常見(jiàn)病。干眼病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因此雖有多種治療方法，但效果均不夠理想。隨著干眼病研究的深入，發(fā)現(xiàn)它和炎癥之間關(guān)系極其密切，因此各種干眼病抗炎治療的動(dòng)物或臨床試驗(yàn)被廣泛開(kāi)展，試驗(yàn)結(jié)果也使抗炎治療方案的效果被逐漸認(rèn)可。其中，眼用激素、CsA乳劑等已逐漸進(jìn)入臨床應(yīng)用，并在中、重度干眼病的治療中成為主流方案。隨著干眼病研究的不斷深入，其發(fā)病機(jī)制終將越來(lái)越明晰，治療方法也會(huì)愈加成熟。而干眼病抗炎治療的介入時(shí)機(jī)、用法用量、聯(lián)合用藥等，也將越來(lái)越規(guī)范。在更有效的治療方法出現(xiàn)之前，抗炎治療、聯(lián)合治療輔以人工淚液仍是中、重度干眼病治療的最佳選擇。

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