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        眼遺傳病的分子診斷

        2013-11-01 03:09:00吳繼紅
        中國眼耳鼻喉科雜志 2013年6期
        關(guān)鍵詞:基因突變檢測

        吳繼紅

        很多原發(fā)性的眼科疾病是遺傳性的,目前已知眼科疾病中與遺傳相關(guān)的有600余種。臨床上常見的有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)、視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)、青光眼、黃斑變性、先天性白內(nèi)障(congenital cataract,CC)、Leber先天性黑矇(Leber congenital amaurosis,LCA)、Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(familial exudative vitreoretinopathy,F(xiàn)EVR)、高度近視、角膜營養(yǎng)不良、先天性無虹膜。此外,還有上瞼下垂、斜視、小眼球及無眼球等。根據(jù)遺傳方式可分為4種主要類型:常染色體顯性遺傳病、常染色體隱性遺傳病、性染色體連鎖遺傳病和線粒體遺傳病。眼遺傳病的分子基因?qū)W表現(xiàn)多樣[1-2]:有些是單基因遺傳病,單個基因突變就足以致病,如RB,其致病基因為RB1;另外一些屬多基因遺傳病,由多個基因、多個環(huán)境因子以及這些因子相互作用而致病,如RP、CC、青光眼等。一些常用的眼遺傳病致病基因網(wǎng)站見表1。

        表1 常用的眼遺傳病致病基因網(wǎng)站

        大部分眼遺傳病存在遺傳異質(zhì)性,而且通過對不同地域或民族之間的比較發(fā)現(xiàn),很多眼遺傳病致病基因的突變位點和表型有較大差異,這為眼遺傳病的分子基因?qū)W研究帶來了很大困難。近年來,隨著基因分析技術(shù)的快速發(fā)展,很多與眼遺傳病相關(guān)的致病基因或致病突變位點被相繼報道,這些已知的致病突變位點可作為基因標(biāo)記,用于眼遺傳病的臨床基因診斷、癥狀前診斷和產(chǎn)前診斷。

        眼遺傳病的及時有效診斷、治療對改善患者的生活質(zhì)量有著重要意義。分子診斷是診斷眼遺傳病不可缺少的手段和方法之一,不僅可通過確定發(fā)病基因來加深對疾病分子機制的理解,還可提供多種有效信息,有助于臨床診斷和治療、預(yù)測患者的病情進展及預(yù)后、發(fā)現(xiàn)無癥狀的攜帶者及癥狀前診斷。然而,目前國內(nèi)對眼遺傳病的分子基因?qū)W研究較少,眼遺傳病的分子診斷也才剛剛起步,尚未建立起較規(guī)范和完善的眼遺傳病分子診斷體系。

        在此,我們以RB、RP等臨床上常見的眼遺傳病為例,介紹眼遺傳病基因標(biāo)記、分子診斷的常用技術(shù),并討論如何建立眼遺傳病分子診斷服務(wù)。

        1 常見眼遺傳病的基因標(biāo)記

        一些常見眼遺傳病的致病基因和基因標(biāo)記見表2。

        表2 常見眼遺傳病的致病基因和基因標(biāo)記

        1.1 RB RB是兒童中最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤,我國每年新病例約1000例,占全世界每年新病例的20%左右,其中30% ~40%是屬于遺傳性型。RB是單基因遺傳病,多為常染色體顯性遺傳,致病基因為RB1[3]。RB發(fā)病需要2次基因突變或發(fā)生表觀遺傳學(xué)改變[4-5]。第1次基因突變可發(fā)生于體細(xì)胞,也可發(fā)生于親代生殖細(xì)胞。如果第1次突變發(fā)生于親代生殖細(xì)胞則是遺傳性的,有早發(fā)、多發(fā)的特點,而且其他組織產(chǎn)生第二腫瘤的可能性較高[6]。

        1.2 RP RP是一組以視網(wǎng)膜光感受器進行性退變?yōu)樘卣鞯漠愘|(zhì)性遺傳病。臨床癥狀包括夜盲、視野變窄,最終導(dǎo)致失明,發(fā)病率約為1/3500[7]。RP的遺傳方式多樣,15% ~20%的患者是常染色體顯性遺傳,20%~25%的患者是常染色體隱性遺傳,10% ~15%的患者是X染色體連鎖遺傳,剩下的40% ~55%的患者是散發(fā)的[8]。大部分RP是單基因致病,但也有雙基因致病的[9-10];還有報道線粒體DNA突變可能也與RP 相關(guān)[11]。

        據(jù)報道[12],至少有40個基因座與非綜合征RP相關(guān),其中已發(fā)現(xiàn)的致病基因超過60個。常染色體顯性遺傳的RP患者中,超過25%的致病基因為Rhodopsin(RHO),6% ~8%的致病基因為RP1[13]。約70%的X染色體連鎖遺傳RP患者的致病基因為Retinitis pigmentosa GTPase regulator(RPGR)[14]。

        1.3 青光眼 青光眼是以視杯擴大和視野缺損為特征的異質(zhì)性遺傳病,也是很常見的致盲性眼病。其中以原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)最為常見,約占50%[15],在40歲以上人群中的發(fā)病率約為2%[16]。早發(fā)性POAG是常染色體顯性遺傳病,發(fā)病早且癥狀較重[17]。原發(fā)性先天性青光眼(primary congenital glaucoma,PCG)是常染色體隱性遺傳病,多發(fā)于3歲以內(nèi)的嬰兒,是另一種重癥青光眼[18]。

        青光眼的發(fā)病機制尚不清楚。研究[12]發(fā)現(xiàn),有4個基因座與PCG相關(guān),而至少有15個基因座與POAG相關(guān),其中已定位致病基因的有 GLC1A(myocilin,MYOC)[19],GLC1E(optineurin,OPTN)[20],GLC1G(WD repeatdomain 36, WDR36)[21], GLC3A(cytochrome P4501B1,CYP1B1)[22],GLC3D(latent transforming growth factor β binding protein 2,LTBP2)[23-24]。據(jù)報道,2% ~4%的歐美POAG患者有MYOC 基因突變[25-26],而 1.1% ~1.8%的中國 POAG患者發(fā)現(xiàn)該基因突變[27-28]。約16.7%的遺傳性POAG患者和12%的散發(fā)性POAG患者有OPTN基因突變[20],而1% ~1.6%的中國POAG患者中發(fā)現(xiàn)該基因突變[29]。超過5%的 POAG患者有 WDR36基因突變[21,30]。48%的法國 PCG患者中發(fā)現(xiàn) CYP1B1基因突變[31],而只有20%的日本患者中存在該基因突變[32]。另外,在早發(fā)性POAG中也發(fā)現(xiàn)了CYP1B1基因突變[33],而 MYOC 基因突變可能與 PCG 相關(guān)[34-35]。

        1.4 CC CC是一組以晶狀體代謝異常為特征的異質(zhì)性遺傳病,臨床癥狀表現(xiàn)為從出生就發(fā)生白內(nèi)障,進行性影響視力甚至致盲。發(fā)病率為1/10000~8/10000,其中約1/4與遺傳相關(guān)。主要是常染色體顯性遺傳,也有少數(shù)是常染色體隱性遺傳或X染色體連鎖遺傳。目前已報道的致病基因至少有29個[36-38]。

        2 眼遺傳病分子診斷的常用技術(shù)

        眼遺傳病分子診斷最常用的技術(shù)是基因全長測序,優(yōu)點是基因突變的檢出率較高,缺點是耗時。如果已知致病基因存在突變熱點,則可以先通過一些簡單的方法檢測,如限制性片段長度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphism,RFLP),單鏈構(gòu)象多態(tài)性(single-strand conformational polymorphism,SSCP)[46]等。如果致病基因中存在大片段的缺失或插入,可以用多重連接探針擴增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)對DNA序列進行定性和半定量分析[47]。甲基化特異性多重連接探針擴增技術(shù)(methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification,MS-MLPA)還可以對基因啟動子區(qū)的甲基化程度進行定性和半定量分析[48]。如果DNA檢測沒有發(fā)現(xiàn)突變,則需要提取RNA進行全長測序,檢測是否存在內(nèi)含子剪接突變或大片段重排[49]。通過熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)檢測RNA水平,可以反映基因表達的變化。

        目前,眼遺傳病的分子診斷主要局限于DNA檢測。然而,隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)蛋白功能、信號通路和基因調(diào)節(jié)在眼遺傳病發(fā)病機制中的地位越來越重要,因此,分子診斷的內(nèi)容和技術(shù)也將相應(yīng)發(fā)生改變。

        3 眼遺傳病分子診斷體系

        眼遺傳病分子診斷的流程如圖1所示。

        圖1.眼遺傳病分子診斷流程圖

        3.1 基因診斷 患者就診,經(jīng)臨床診斷后,或同家屬一起接受基因檢測。經(jīng)過檢查前宣教,向患者及其家屬解釋基因檢測的優(yōu)缺點,解決潛在的倫理問題。受檢查者或其合法監(jiān)護人簽署知情同意書。由醫(yī)護人員抽取受檢查者的外周血,至于抗凝管中保存,及時抽提DNA或RNA,進行基因檢測。根據(jù)檢測結(jié)果作出基因診斷。

        3.2 風(fēng)險評估 基因檢測結(jié)果可以用于評估疾病風(fēng)險。風(fēng)險評估的意義在于趨利避害,指導(dǎo)患者進行個性化健康管理,采取個性化的行為生活方式,提前做好預(yù)防和保健工作,最終達到遠離疾病的目的。由于多數(shù)常見眼遺傳病屬于多基因遺傳病,而且存在遺傳異質(zhì)性和地域、民族差異,很難明確各種眼遺傳病致病基因的突變位點和表型間的關(guān)系,這為眼遺傳病的風(fēng)險評估帶來了一定的困難。

        運用遺傳學(xué)的基本原則可以預(yù)測后代遺傳父母突變基因的概率。我們在這里列舉最簡單的例子,單基因的單點突變。如果父母雙方都是同一個基因突變的純合子,那么后代遺傳該突變的概率是100%;如果父母一方是純合子,另一方是雜合子,其后代有50%的可能是純合子,同時有50%的可能是雜合子,但不會有正?;蛐偷暮蟠?如果父母雙方都是雜合子,其后代有25%的可能是純合子,50%的可能是雜合子,還有25%的可能是正?;蛐?如果父母一方正常,另一方是雜合子,其后代有50%的可能是雜合子,同時有50%的可能是正常的。

        在進行風(fēng)險評估時還要考慮到疾病的遺傳方式,隱性遺傳病的雜合子是沒有臨床癥狀的攜帶者,而顯性遺傳病的雜合子也會出現(xiàn)顯著的臨床癥狀。線粒體遺傳屬于母系遺傳,母親的線粒體基因突變幾乎100%遺傳給后代,而父親的線粒體基因突變則不會遺傳給后代。

        3.3 基因咨詢 基因咨詢是眼遺傳病分子診斷必需的一步。在對患者或其家屬進行基因咨詢前,需要先得到基因檢測結(jié)果,并明確基因型和表型的對應(yīng)關(guān)系和疾病的遺傳方式?;蜃稍兛梢詾闇?zhǔn)父母提供眼遺傳病的基因信息,并幫助他們確定將這些疾病遺傳給孩子的可能性。

        有些基因突變并不能直接導(dǎo)致疾病的發(fā)生,而需要和某些特定的環(huán)境因子共同作用誘發(fā)疾病?;蜃稍儾粌H能提前告知檢測對象患病風(fēng)險的高低,還能提供個性化健康指導(dǎo)服務(wù)、個性化用藥指導(dǎo)服務(wù)和個性化體檢指導(dǎo)服務(wù)。幫助人們在疾病發(fā)生之前進行準(zhǔn)確的預(yù)防,通過調(diào)整膳食營養(yǎng)、改變生活方式、增加體檢頻度、接受早期診治等多種方法,有效避免誘發(fā)疾病的環(huán)境因素[50]。

        4 結(jié)語

        目前,基因檢測還不是醫(yī)院常規(guī)的臨床檢查項目,分子診斷在眼遺傳病的臨床應(yīng)用更是處于起步階段,但隨著對疾病分子基因?qū)W研究的深入和高通量分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展,越來越多的眼遺傳病的基因信息將被識別并用于指導(dǎo)臨床預(yù)測、預(yù)防、診斷和治療。因此,急需建立一個標(biāo)準(zhǔn)的分子診斷程序用于眼遺傳病的致病基因鑒定。在此之前必須先建立一個種族特異性的眼遺傳病數(shù)據(jù)庫,包括臨床信息、致病基因及突變位點信息、疾病的遺傳方式等,這樣才能保證分子診斷更加安全有效地應(yīng)用于癥狀前診斷、產(chǎn)前診斷和基因咨詢。

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