李繁麗 戈艷蕾 劉聰輝 王紅陽

·論著·

激素治療對(duì)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者血清MMP-2和TIMP-1及Ⅳ型膠原水平的影響

李繁麗 戈艷蕾 劉聰輝 王紅陽

目的觀察特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白抑制因子(TIMP-1)及Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)含量及激素治療前后對(duì)其影響。方法選擇50例IPF患者及15例健康對(duì)照人群，測(cè)定IPF患者及對(duì)照組血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平;IPF患者予口服激素治療，據(jù)IPF患者治療后臨床癥狀緩解程度，判定為治療有效組或無效組，比較2組治療前后血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平變化。結(jié)果IPF患者治療前血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C含量高于對(duì)照組(P＜0.05);有效組治療前血清MMP-2、MMP-2/TIMP-1高于無效組，血清TIMP-1及Ⅳ-C水平低于無效組(P＜0.05);有效組治療后血清MMP-2較治療前及無效組下降，血清TIMP-1及Ⅳ型膠原治療前后變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，無效組血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平治療前后變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論治療前血清MMP-2高可以提示對(duì)激素治療反映較好，血清TIMP-1及Ⅳ-C高，提示激素治療療效較差。

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化;基質(zhì)金屬蛋白酶;金屬蛋白酶抑制因子;Ⅳ型膠原

目前研究認(rèn)為在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)炎性損傷階段，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性增強(qiáng)，破壞了細(xì)胞外基質(zhì)?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制(TIMPs)在纖維化期活性增強(qiáng)，抑制了肺組織正常的修復(fù)和膠原降解［1，2］。IPF病理過程涉及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)反復(fù)破壞、修復(fù)、重構(gòu)和膠原過度沉積，最終導(dǎo)致肺纖維化形成［3］。因此，MMPs和TIMPs比例失調(diào)在IPF肺纖維化膠原代謝紊亂的作用受到人們的關(guān)注。腎上腺皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)炎癥和免疫過程，對(duì)IPF有一定治療作用?；|(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)屬于MMPs和TIMPs家族中的一員，MMP-2是組織重塑的關(guān)鍵酶，其活性受到TIMP-1的調(diào)節(jié)，兩者對(duì)ECM生成與降解進(jìn)行調(diào)節(jié)［2］。本文通過觀察口服激素治療前后IPF患者，了解IPF患者不同治療療效下血清MMP-2、TIMP-1水平，探討血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ型膠原對(duì)IPF患者治療的指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，選擇2008年1月至2010年5月入住我院呼吸內(nèi)科的IPF患者為IPF組，并除外應(yīng)用激素禁忌證者，共50例。其中男23例，女27例;平均年齡(59.2±5.5)歲。健康對(duì)照組均來自我院健康體檢者，除外慢性心、肺、肝、腎及結(jié)締組織疾患，且胸部X線檢查正常，共15例。其中男6例，女9例;平均年齡(57.2±5.5)歲，2組患者性別比、年齡治療前病情比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法 IPF患者治療前后均進(jìn)行血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ型膠原含量檢測(cè)。所有患者給予口服潑尼松常規(guī)治療，每日0.5 mg/kg，治療2周后，根據(jù)患者臨床癥狀是否緩解，判定為激素治療有效或無效組，比較2組患者治療前后血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ型膠原水平變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以ˉx±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IPF患者治療前血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平與健康對(duì)照組比較 IPF組治療前血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ型膠原明顯高于健康對(duì)照組(P＜0.01)。見表1。

表1 IPF組與健康對(duì)照組血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平比較ng/ml，±s

表1 IPF組與健康對(duì)照組血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平比較ng/ml，±s

注:與健康對(duì)照組比較，*P＜0.01

組別 MMP-2 血清TIMP-1 Ⅳ-C IPF組(n=50) 477±41* 632±50* 159±40*健康對(duì)照組(n=15)175±35 115±36 50±18

2.2 IPF激素治療有效組與無效組患者治療前后血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平比較 激素治療有效組治療前血清MMP-2、MMP-2/TIMP-1明顯高于激素治療無效組，血清TIMP-1及IV-C水平低于激素治療無效組(P＜0.05);激素治療有效組治療后血清MMP-2較治療前及激素治療無效組治療后明顯下降，血清TIMP-1及Ⅳ型膠原治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，激素治療無效組血清MMP-2、TIMP-1及IV-C水平治療前后變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

3 討論

IPF是一組病因不明的肺間質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的呼吸困難，其病理改變以肺泡間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生、膠原蛋白沉積為特征，最終引起肺泡氣體交換障礙，有作者認(rèn)為MMPs/TIMPs比例失調(diào)在IPF發(fā)病中起了重要作用，研究發(fā)現(xiàn)在肺泡炎階段MMPs增多、活性增強(qiáng)，起著破壞肺泡ECM的作用。在受到損傷的同時(shí)，肺組織的抗損傷作用也在調(diào)動(dòng)與發(fā)展之中，在釋放MMPs的同時(shí)，也釋放其抑制劑TIMPs，使MMPs降解作用局限化，隨著病程的進(jìn)展，成纖維細(xì)胞(Fbs)增多，F(xiàn)bs也產(chǎn)MMPs和TIMPs，但分泌TIMPs增強(qiáng)，最終導(dǎo)致MMPs/ TIMPs比例下降，使ECM代謝紊亂，導(dǎo)致膠原沉積，肺纖維化逐步形成［5，6］。

表2 IPF激素治療有效組與無效組患者治療前后血清指標(biāo)變化情況比較 ±s

表2 IPF激素治療有效組與無效組患者治療前后血清指標(biāo)變化情況比較 ±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與激素組有效組比較，#P＜0.05

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本研究中，MMP-2、TIMP-1屬于MMPs和TIMPs家族中的一員，通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，IPF組患者治療前血清MMP-2、TIMP-1及MMP-2/TIMP-1水平較健康對(duì)照組明顯升高，提示存在肺纖維化膠原代謝紊亂。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，激素治療有效組治療前血清MMP-2、MMP-2/TIMP-1明顯高于激素治療無效組，激素治療無效組血清TIMP-1及IV-C水平明顯高于激素治療激素治療有效組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

因此，臨床檢測(cè)血清MMP-2、TIMP-1及IV-C水平可以指導(dǎo)治療，治療前血清MMP-2處于高水平，提示該類患者對(duì)激素治療反映較好，血清TIMP-1及IV-C水平明顯升高的患者，提示已經(jīng)失去激素治療的機(jī)會(huì)，而抑制TIMPs及IV-C的功能，將是阻止肺纖維化基質(zhì)重構(gòu)的重要途徑之一。

1 Dennis E，Brooks DVM，F(xiàn)ranck J，et al.Matrix metalloproteinase inhibition in corneal ulceration.Veterinary Clinics of North America，2004，34: 611-622.

2 Bourboulia D，William G，Stevenson S.Matrix metallo proteinases (MMPs)and tissue inhibitors of metalloproteinases(TIMPs):Positive and negative regulators in tumor cell adhesion.Cancer Biology，2010，20: 161-168.

3 魏烈.甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床觀察.中國基層醫(yī)藥，2011，18:2111-2112.

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案).中華呼吸結(jié)核雜志，2002，25:11-18.

5 張志強(qiáng)，馬海英，袁曉梅.吸入布地奈德對(duì)支氣管哮喘患者支氣管肺泡灌洗液MMP-9和TIMP-1的影響.山東醫(yī)藥雜志，2010，50:102-103.

6 Baraldo S，Bazzan E，Zanin ME，et al.Matrix metalloproteinase-2 protein in lung periphery is related to COPD progression.Chest，2007，132: 1733-1740.

The effect of hormone in treating idiopathic pulmonary interstitial fibrosis on the levels of MMP-2，TIMP-1 and typeⅣcollagen

LI Fanli*，GE Yanlei，LIU Conghui*，et al.*Emergency Department，Affiliated Hospital of Hebei United University，Hebei，Tangshan063000，China

ObjectiveTo investigate the effect of hormone therapy on the serum levels of matrix matalloproteinase-2(MMP-2)，tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)and typeⅣ collagen in patients with idiopathic pulmonary interstitial fibrosis(IPF).MethodsThe 50 patients with IPF and 15 healthy subjects (control group)were enrolled in the study，and the serum levels of MMP-2，TIMP-1 and typeⅣ collagen were detected for all the patients and healthy subjects.The patients were treated by oral hormones，then the patients were divided into efficiency group and no efficiency group according to the relief extent of clinical symptoms，and the changes of serum levels of MMP-2，TIMP-1 and typeⅣ collagen before and after treatment were detected and compared.ResultsBefore treatment the serum levels of MMP-2，TIMP-1 and typeⅣcollagen in patients with IPF were significantly higher than those of healthy subjects(P＜0.05).Before treatment the serum levels of MMP-2 and the ratio of MMP-2/TIMP-1 in efficiency group were higher than those of no efficiency group，however，the serum levels of TIMP-1 and typeⅣcollagen in efficiency group were significantly lower than those of no efficiency group(P＜0.05);after treatment the serum levels of MMP-2 in efficiency group were decreased，as compared with those before treatment and with those in no efficiency group，but there were no significant differences in the serum levels of TIMP-1 and typeⅣcollagen before treatment and after treatment(P＞0.05)，nor were the serum levels of MMP-2，TIMP-1 and typeⅣcollagen before treatment and after treatment in no efficiency group(P＞0.05).ConclusionThe higher levels of serum MMP-2 in patients with IPF may suggest that the therapeutic effect of hormone is better，however，the the higher levels of serum TIMP-1 and typeⅣ collagen may suggest that the therapeutic effect of hormone is worse.

idiopathic pulmonary interstitial fibrosis;MMFs;TIMPs;typeⅣcollagen

R 563

A

1002－7386(2012)17－2572－02

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.004

063000 河北省唐山市，河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院急診科(李繁麗、劉聰輝)，呼吸內(nèi)科(戈艷蕾、王紅陽)

王紅陽，063000 河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科; E-mail:tsmywhy@163.com

2011－12－07)