由拜耳公司開發(fā)的抗腫瘤藥regorafenib(BAY 73-4506)是一種具口服活性的新型二苯脲類廣譜激酶抑制劑，可廣泛抑制與血管生成和腫瘤發(fā)生相關(guān)的靶激酶，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR-2和-3、酪氨酸蛋白激酶受體TIE-2和Ret、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體PDGFR-β、原癌基因編碼的酪氨酸蛋白激酶c-Kit和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶c-Raf、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體bFGFR-1以及有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶p38等，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。其結(jié)構(gòu)類似于已獲準(zhǔn)上市用于治療晚期肝細(xì)胞癌(HCC)和腎細(xì)胞癌(RCC)的另一激酶靶向抑制劑sorafenib，且二者具相似的激酶抑制譜，均能干擾常見于人類腫瘤組織中異常激活的MAP激酶胞內(nèi)信號(hào)通路。此外，體外生化實(shí)驗(yàn)顯示，regorafenib 對(duì) VEGFR-2、PDGFR-β、bFGFR-1 和 c-Kit的抑制活性強(qiáng)于sorafenib，而對(duì)TIE-2的抑制作用使其較sorafenib更具廣泛的抗血管生成活性，對(duì)MAP激酶p38具抑制作用也是regorafenib的獨(dú)有特性。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

CAS:755037-03-7

藥理作用 體外實(shí)驗(yàn)顯示，regorafenib對(duì)腫瘤細(xì)胞具廣譜抗增殖活性，其中對(duì)乳腺、胰腺和肺癌細(xì)胞的 IC50為2 ～5 nmol·L－1，對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)和甲狀腺腫瘤細(xì)胞的 IC50為 30 ～40 nmol·L－1，但對(duì)HCC、結(jié)腸直腸癌(CRC)和黑素瘤細(xì)胞的活性較低，IC50為500 ～3 000 nmol·L－1;此外，本品對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)和主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(HAOSMC)也具抗增殖活性，其中對(duì)由VEGF165和bFGF誘導(dǎo)的HUVEC增殖的IC50分別為3和127 nmol·L－1，而對(duì)由 PDGF-BB 誘導(dǎo)的 HAOSMC 增殖的 IC50為 146 nmol·L－1，呈現(xiàn)出抗血管生成特性。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也顯示，本品對(duì)人類腫瘤異種移植模型小鼠也有廣譜抗腫瘤活性，其以10～30 mg·kg－1劑量經(jīng)口給藥后，能有效抑制CRC、乳腺癌、RCC、肺癌、黑素瘤、胰腺癌和卵巢癌移植瘤的生長(zhǎng)，且導(dǎo)致RCC和乳腺癌瘤體縮小;此外，免疫組化試驗(yàn)表明，本品還導(dǎo)致乳腺癌移植瘤中磷酸化的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK-1/-2水平下調(diào)，提示本品能有效抑制MAP激酶通路。

臨床研究 在一項(xiàng)涉及未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移或不能行切除術(shù)的RCC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，受試者連續(xù)21 d口服 regorafenib(160 mg，qd)，隨后停藥7 d，即為一個(gè)療程，主要終點(diǎn)考察指標(biāo)為依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)判定的有效率，次級(jí)指標(biāo)為安全性、無惡化生存期(PFS)和療效維持時(shí)間。結(jié)果，在可評(píng)價(jià)的45名受試者中，有13人(29%)達(dá)到部分緩解(PR)，21人病情穩(wěn)定;84%的受試者腫瘤體積有所縮小，其中15人腫瘤體積縮小40%以上;另有7人病情惡化。綜合數(shù)據(jù)表明，受試者的病情控制率(DCR)達(dá)70%。此外，為進(jìn)一步考察本品活性，該項(xiàng)試驗(yàn)還分別于治療前和治療15 d后，采集了29名受試者的血漿樣本進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療期間，受試者血漿樣本中，本品靶向受體的配體，如胎盤生長(zhǎng)因子PIGF、VEGF-A/-D及血管生成素ANG-2水平升高，而促血管生成因子c-Met和 bFGF以及可溶型 c-Kit、TIE-1及 VEGFR-2水平則下降，上皮細(xì)胞死亡后釋放的CK-18 M30和細(xì)胞色素c蛋白水平上調(diào)。該項(xiàng)試驗(yàn)中常見不良反應(yīng)包括手足綜合征、皮疹、疲勞、腹瀉、高血壓和黏膜炎，有4名受試者因上吐下瀉導(dǎo)致脫水并出現(xiàn)腎衰而中斷治療。

拜耳公司近期還宣布，一項(xiàng)名為CORRECT的本品Ⅲ期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)達(dá)到主要終點(diǎn)考察指標(biāo)的預(yù)期，獲得陽性結(jié)果，并因此提前結(jié)束，其安慰劑組受試者也已轉(zhuǎn)服本品治療。在北美、歐洲、中國(guó)、日本和澳大利亞進(jìn)行的該項(xiàng)國(guó)際性多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)涉及760名經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)療法治療無效的轉(zhuǎn)移性CRC患者，他們隨機(jī)接受本品(160 mg，qd)+最佳支持療法(BSC)(n=505)或安慰劑+BSC(n=255)治療，直至出現(xiàn)病情惡化、死亡或不可接受的毒性反應(yīng)，一個(gè)療程包括連續(xù)3周的治療期和隨后1周的停藥期，主要終點(diǎn)考察指標(biāo)為總生存期(OS)，次級(jí)指標(biāo)包括PFS、客觀腫瘤緩解率、DCR和總有效率[ORR，完全緩解(CR)+PR]，并比較了兩治療組的安全性和耐受性。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，本品組受試者OS中值顯著延長(zhǎng)29%[6.4 vs 5.0個(gè)月，P=0.005 2，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.77]，PFS中值也顯著延長(zhǎng)(1.9 vs 1.7個(gè)月，P＜0.000 001，HR=0.49)，DCR 明顯提高(44.8%vs 15.3%，P ＜0.000 001)，但 ORR(1.6%vs 0.4%)和客觀腫瘤緩解率(1.0%vs 0.4%)雖有所提高，卻不顯著;最常見不良反應(yīng)包括疲勞(47.4%vs 28.1%)、手足綜合征(46.6%vs 7.5%)、腹瀉(33.8%vs 8.3%)、厭食(30.4%vs 15.4%)、高血壓(27.8%vs 5.9%)、口腔黏膜炎(27.2%vs 3.6%)和皮疹/脫屑(26.0%vs 4.0%)。

另一項(xiàng)在使用抗癌藥imatinib和sunitinib治療無效的轉(zhuǎn)移性和(或)不能行切除術(shù)的胃腸道間質(zhì)瘤患者中進(jìn)行的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的本品Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳吧形唇Y(jié)束，其結(jié)果預(yù)計(jì)能于2012年上半年公布?；谝幌盗信R床研究的陽性數(shù)據(jù)，拜耳公司正在與歐洲醫(yī)藥管理局(EMA)和美國(guó)FDA接洽有關(guān)本品上市申請(qǐng)事宜。