廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 李衛(wèi)東

舒尼替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療[1]。目前的研究熱點(diǎn)主要集中在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤或轉(zhuǎn)移性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，在延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期及總生存期上效果顯著，現(xiàn)綜述如下。

1 舒尼替尼的臨床療效

1.1 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 多項(xiàng)臨床研究均指出舒尼替尼治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的效果較好，如Raymond等[2]對(duì)66例晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼對(duì)該類神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的抗腫瘤效果較好。同樣在進(jìn)展期、分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的Ⅲ期臨床研究中（編號(hào)為 NCT00428597），將入組的171例患者隨機(jī)分為舒尼替尼組和安慰劑組（劑量均為37.5mg/d），該研究的獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)在安慰劑組發(fā)現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)和死亡病例，故在臨床試驗(yàn)早期即中斷該項(xiàng)研究[3]。由研究者或盲態(tài)獨(dú)立中心審核評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期分別為11.4個(gè)月和12.6個(gè)月，均高于安慰劑的5.5個(gè)月和5.8個(gè)月（P＜0.001），Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)舒尼替尼組和安慰劑組的客觀反應(yīng)率分別為9.3％ 和0％（P=0.007）。在數(shù)據(jù)的分界點(diǎn)上，分別報(bào)道9例（10％）和21例（25％）死亡病例（HR=0.41,95％CI 0.19～0.89，P=0.02）。研究結(jié)束時(shí)安慰劑組共有59例患者進(jìn)入到舒尼替尼組，截止到2010年6月，舒尼替尼組和安慰劑組的死亡人數(shù)增至34例和39例，中位生存期分別為30.5個(gè)月和24.4個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，舒尼替尼的腫瘤緩解時(shí)間持續(xù)為0.9～15個(gè)月。

1.2 轉(zhuǎn)移性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 該類腫瘤是由胃腸原始腫瘤病灶轉(zhuǎn)移所致，大多出現(xiàn)在首發(fā)病灶治療后的復(fù)發(fā)中，其中肝轉(zhuǎn)移較常見。Strosberg等[4]對(duì)14例肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，在肝動(dòng)脈栓塞治療后1周接受化療治療，舒尼替尼的初始劑量為50mg/d，治療持續(xù)最長(zhǎng)12個(gè)月，獲PR 9例（64％），SD 4例（28％）和PD 1例（7％），至中位隨訪時(shí)間（8個(gè)月），仍有79％的患者無疾病進(jìn)展。

1.3 其他神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 除胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤外，還研究了其他神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。Kulke等[5]還對(duì)組織學(xué)證實(shí)為晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者進(jìn)行了多中心Ⅱ期的臨床研究，包括41例類癌和66例胰腺腫瘤，并排除腦轉(zhuǎn)移及VEGF使用史患者，用藥方案：初始計(jì)量為50mg/d，治療耐受者增量至62.5mg/d或75mg/d，發(fā)生3、4級(jí)藥物毒性者減量至37.5mg/d或25mg/d，兩組的中位給藥劑量均為50mg/d。類癌的總客觀緩解率為2.4％，獲部分緩解1例（2.4％），疾病穩(wěn)定34例（82.9％），疾病進(jìn)展1例（2.4％），中位緩解時(shí)間為3.7個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間為10.2個(gè)月，腫瘤縮小43.9％，1年生存率為83.4％；而胰腺腫瘤的總客觀緩解率為16.7％，獲部分緩解11例（16.7％），疾病穩(wěn)定45例（68.2％），疾病進(jìn)展5例（7.6％），中位緩解時(shí)間為4.0月，中位進(jìn)展時(shí)間為7.7個(gè)月，腫瘤縮小62.1％，1年生存率為81.1％。本項(xiàng)研究中有45例患者因疾病進(jìn)展終止治療，11例因不良事件終止治療。Barriuso等[6]對(duì)西班牙的40例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者進(jìn)行舒尼替尼的回顧性分析，其中胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤29例（其中分化良好27例），類癌11例，發(fā)現(xiàn)總緩解率為7.5％，均為部分緩解（3例），中位無疾病進(jìn)展為12個(gè)月，臨床獲益者和疾病進(jìn)展者的中位無疾病進(jìn)展分別為12個(gè)月和4個(gè)月，且中位總生存期未達(dá)。Lu等[7]對(duì)1例惡性直腸類癌伴肝轉(zhuǎn)移患者實(shí)施舒尼替尼治療，初始劑量為25mg，待黃疸改善及出現(xiàn)血小板減少后，減量至12.5mg，經(jīng)腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)直腸腫瘤及肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)縮小，但該患者最終死于呼吸衰竭。

2 舒尼替尼的不良反應(yīng)

舒尼替尼在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療中存在一定的不良反應(yīng)，如Raymond等[2]報(bào)道舒尼替尼的常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉及疲勞，而3/4不良反應(yīng)按照發(fā)生率高至低依次為中性粒細(xì)胞減少、高血壓、腹痛、腹瀉、手足綜合癥、虛弱、疲勞、口腔炎、血小板減少癥、食欲減退、惡心、毛發(fā)顏色改變、黏膜炎、體重減輕。Kulke等[5]的臨床試驗(yàn)采用EQ-5D量表及視覺模擬評(píng)分來評(píng)價(jià)治療后的生活質(zhì)量發(fā)現(xiàn)患者的生活質(zhì)量未發(fā)生改變，且平均慢性疾病功能評(píng)價(jià)量表體系和疲乏量表分?jǐn)?shù)提示在治療的各個(gè)周期穩(wěn)定性較好，但患者的疲乏的報(bào)道增多。停藥期間疲乏的發(fā)生率較高，3級(jí)不良反應(yīng)主要為疲乏（24.3％）、高血壓（10.3％）、白細(xì)胞減少（14.0％）、淋巴細(xì)胞減少（26.2％）、惡心（5.6％）、中性粒細(xì)胞減少（29.0％）、血小板減少（8.4％）和嘔吐（6.5％），胃腸道出血是唯一的4級(jí)不良反應(yīng)，發(fā)生率大于1％。Strosberg等[4]在6例轉(zhuǎn)移性胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療中報(bào)道了7項(xiàng)舒尼替尼治療期間的3級(jí)不良反應(yīng)。Barriuso等的研究發(fā)現(xiàn)40例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者舒尼替尼治療期間常見的不良反應(yīng)依次為：疲勞、腹瀉、貧血、黏膜炎、血小板減少癥、手足綜合征、中性粒細(xì)胞減少癥、甲狀腺功能減退和高血壓，其中37.5％的患者采取減少用量，來緩解藥物不良反應(yīng)的影響。

3 舒尼替尼臨床應(yīng)用的影響因素

為更好評(píng)價(jià)舒尼替尼治療治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的效果，一般采用分層分析及COX多因素分析來探討效果的影響因素，為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療提供依據(jù)。Raymond等[2]在性別、種族、年齡、診斷至治療時(shí)間、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、ECOG體力狀態(tài)評(píng)分、腫瘤亞型、腫瘤功能狀態(tài)、既往系統(tǒng)治療次數(shù)、生長(zhǎng)抑素類似物使用情況及Ki-67指數(shù)進(jìn)行舒尼替尼療效的分層分析，得出舒尼替尼組的療效均優(yōu)于安慰機(jī)組的結(jié)論，如有Ki-67指數(shù)資料的患者中，舒尼替尼組的中位無進(jìn)展生存期長(zhǎng)于安慰劑組，同樣在既往治療次數(shù)大于2及既往采用鏈脲酶素、氟尿嘧啶及蒽環(huán)藥物的治療上，舒尼替尼組的優(yōu)勢(shì)較明顯，以上均提示舒尼替尼的治療效果受一般資料的影響，因此應(yīng)積極詢問病情，并據(jù)此制定相應(yīng)的計(jì)劃。Valle等評(píng)[8]估了生長(zhǎng)抑素類似物對(duì)Raymond[9]研究的影響，發(fā)現(xiàn)在治療期間任何階段使用生長(zhǎng)抑素類似物都不影響治療效果，但接受治療的患者比未接受治療的有更強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。Barriuso等[6]的研究指出患者接不接受生長(zhǎng)抑素，腫瘤是否為功能性及腫瘤屬于類癌或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，對(duì)中位無進(jìn)展生存期無影響。

舒尼替尼作為一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制PDGFR-α/β、c-KIT、Flt3、VEGF-1/2/3、CSF-1R 和 RET等靶點(diǎn)，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的有效率較高，但存在較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)做好用藥之間的監(jiān)測(cè)和及時(shí)處理。近年來，多種基因的多態(tài)性（ABCG2，F(xiàn)LT3，VEGFR2等）對(duì)舒尼替尼藥效的影響是研究的熱點(diǎn)[10]，大多為晚期腎癌等，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的報(bào)道較少，這將是舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的下一步研究重點(diǎn)。

[1] 汪劭婷,李乃適.舒尼替尼治療惡性胰島細(xì)胞瘤療效初探[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27（7）：618-620.

[2] Raymond E,Niccoli P,Raoul JL,et al.Updated overall survival and progression-free survival by blinded independent central review of sunitinib versus placebo for patients with advanced unresectable pancreatic neuroendcrine tumors.Poster session presented at：the 47th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology （ASCO）：2011,Jun 3-7；Chicago,IL.

[3] Raymond E,Dahan L,Raoul JL,et al.Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med,2011,364（6）：501-13.

[4] Strosberg JR,Campos T,Kvols LK.PhaseⅡstudy of sunitinib malate following hepatic artery artery embolization for metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors（GEP-NETs）[abstract].presented at：the 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium,2009,Jan 15-17,San Francisco,CA.

[5] Kulke MH,Lenz HJ,Meropol NJ,et al.Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors[J].J Clin Oncol,2008,26（20）：3403-3410.

[6] Barriuso J,Grande E,Quindos M,et al.Sunitinib efficacy and tolerability in patients with neuroendocrine tumors out of a trial：a Spanish multicenter cohort.Poster session presented at：the European Society for Medical Oncology Congress,2010,Oct 8-12；Milan,Italy.

[7] Lu CC,Lin HF,Feng CC,et al.Sunitinib malate as the salvage therapy in advanced rectal carcinoid tumor[J].Int J Colorectal Dis,2008,23（12）：1265-1266.

[8] Uemura H,Shinohara N,Yuasa T,et al.A phaseⅡstudy of sunitinib in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma：insights into the treatment,efficacy and safety[J].Jpn J Clin Oncol,2010,40（3）：194-202.

[9] Valle J,Faivre S,Raoul JL,et al.PhaseⅢ trial of suntinib versus placebo for treatment of pancreatic neuroendocrine tumors：impact of somatostatin analog treatment on progression-free survival.Poster session presented at：The European Society for Medical Oncology Congress,2010,Oct 8-12；Milan,Italy.

[10] Van Erp NP,Eechoute K,van der Veldt AA,et al.Pharmacogenetic pathway analysis for determination of sunitinib-induced toxicity[J].J Clin Oncol,2009,27（26）：4406-4412.