廈門大學附屬成功醫(yī)院（解放軍第一七四醫(yī)院）腫瘤中心 廈門大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

陳建清 魏凌云 陳玉強 葉煌陽* 許麗貞 史 濤 曾道林 吳曉安

晚期難治性惡性腫瘤預后極差，目前尚缺乏有效的治療手段。重組人血管內(nèi)皮抑素注射液（YH-16恩度）是我國學者自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑素。實驗研究證明血管內(nèi)皮抑素能夠特異性地強烈抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖和多種腫瘤細胞的生長[1]。有報道國內(nèi)有學者在臨床嘗試性應用恩度治療晚期惡性腫瘤[2,3]。自2007年2月～2011年12月，我們應用恩度聯(lián)合化療治療難治性晚期肺腺癌24例，取得一定療效?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

全組24例均為晚期肺腺癌患者，其中，男性16例，女性8例，年齡18～69歲，中位年齡52歲。均經(jīng)病理組織學和（或）細胞學檢查確診，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期，既往均接受過一種或多種的方案聯(lián)合化療，但出現(xiàn)病情進展。入組時ZPS評分＜2分，具有CT或MRI可測量的客觀病灶，血常規(guī)、肝腎功能及心臟功能基本正常，預期生存期≥3個月，簽署知情同意書。

1.2 治療方案

全組病例均采用恩度加常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療，恩度（山東煙臺先聲麥得津生物工程有限公司，國藥準字S20050088）劑量為7.5mg/m2，一般為15mg/次，d1～14，間歇7～14d重復；同時，給予既往未使用或既往治療無交叉耐藥的化療藥物，使用常規(guī)劑量或偏低的劑量。

化療方案中涉及的藥物包括紫杉醇135～150mg/m2，多西紫杉醇60～75mg/m2，順鉑75mg/m2，吉西他濱1000mg/m2，長春瑞賓25mg/m2d1，8?；煼桨赣蠳P、GP、TP、DC等多種。對于穩(wěn)定及有效的病例繼續(xù)應用該方案至4～6周期。所有患者均應用恩度2周期以上。

1.3 療效及毒性評價標準

近期療效按照RECIST1.1修訂版標準評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），以CR+PR計算客觀有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。生活質(zhì)量（QOL）評價指標參考，參考Kamofsky評分（KPS）變化，以KPS增加≥10分為QOL改善，＜10分為QOL穩(wěn)定，KPS減少≥10分為QOL降低。藥物毒性評價按照國際通用的NCI CTC3.0版分級標準評價，分為0～4級。

2 結(jié)果

本組24例患者，均可作安全性評價和療效評價。24例患者共完成治療周期54個，平均2.25個周期。

2.1 客觀療效 在可評價的24例患者中，治療2周期以上獲PR 6例，SD 16例，PD 2例，RR 25％（6/24），DCR 91.7％（22/24）。

2.2 生活質(zhì)量評價 有24例可進行評價，生活質(zhì)量改善9例（37.5％），穩(wěn)定10例（41.7％），5例下降（20.8％）。。

2.3 安全性評價 3/4級不良反應包括白細胞下降6例（25％），血小板下降3例（12.5％）。另外有3例（12.5％）心惡心、嘔吐。另外有3例（12.5％）心電圖T 波、ST-T改變。

3 討論

非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80％，65％～70％的患者確診時為不宜手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期患者。化療是晚期NSCLC的主要治療手段。目前一線治療推薦新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、多西紫杉醇聯(lián)合順鉑化療，它們使中位生存期延長至平均10個月，有效率提高至30％～49％，但初治無效或復發(fā)患者再次治療，國際推薦用單藥多西紫杉醇，培美曲塞、吉非替尼或厄羅替尼分子靶向治療，但有效率僅8％～10％。血管生成促進因子的過度表達和抑制因子的下調(diào)導致了腫瘤血管的過度增殖，是惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，因而血管生成是實體腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要因素。內(nèi)皮抑素為內(nèi)源性的抗腫瘤血管因子，特異性作用于內(nèi)皮細胞，尤其是微血管的內(nèi)皮細胞，抑制其遷移，誘導其凋亡，從而抑制血管的生成和腫瘤的生長[4，5]；還可通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面血管內(nèi)皮生長因子的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點地發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或退縮[6]。實驗研究表明，血管內(nèi)皮抑素強烈抑制多種惡性腫瘤吧的生長[7-9]，而且與氟尿嘧啶、吉西他濱或順鉑類藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用[6]。

恩度是一種新型人重組血管內(nèi)皮抑素（研發(fā)代號：YH-16，Endostar），由我國學者羅玉章等[10]自主研發(fā)而成，在我國已通過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。于2006年9月由我國SFDA批準其聯(lián)合化療作為一線方案治療NSCLC，并被收入2006、2007年的NCCN臨床實踐指南（中國版）。之后對我國開展的Ⅳ期臨床研究[11]（恩度與二、三代兩藥含鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌）進行了安全性評價，心臟毒性為7.4％，3～4級心臟不良反應為1.24％，有效率及臨床收益率為24.13％和81.22％。各周期治療后生活質(zhì)量評分均顯著高于基線水平。

復治晚期NSCLC的治療目標之一是改善生活質(zhì)量，延長生存期，同時不增加治療毒性。本組的近期客觀療效并不高，可能與以下因素有關(guān)：（1）入組均為晚期患者，伴多器官、多病灶轉(zhuǎn)移，腫瘤負荷大；（2）既往均接受多種標準化療方案，存在耐藥現(xiàn)象；（3）部分腫瘤對于化療相對不敏感，也影響療效；（4）本組患者經(jīng)濟條件有限，無法進行基因檢測及應用吉非替尼或厄羅替尼分子靶向治療，影響總療效。但治療2周期以上可評價療效的24例患者中，治療2周期以上獲PR 6例，SD 16例，PD 2例，RR 25％（6/24），DCR 91.7％（22/24）。生活質(zhì)量改善9例 （37.5％），穩(wěn)定10例（41.7％），5例下降（20.8％）。不良反應3/4級不良反應包括白細胞下降6例（25％），血小板下降3例（12.5％）。另外有3例（12.5％）心惡心、嘔吐。說明恩度并沒有增加化療的毒性。

綜上所述，恩度與化療藥物聯(lián)合使用可以改善和穩(wěn)定晚期肺腺癌近期療效、生活質(zhì)量及總生存期，與部分化療藥物具有協(xié)同和增效作用，其毒性低，安全性好，值得臨床推廣應用和深入觀察。

[1] Folkman J.Anti-angiongenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action[J].Expt Cell Res,2006,312（5）：594-607.

[2] 王金萬,孫燕,劉永煜,等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國肺癌雜志,2005,8（4）：283-290.

[3] 劉秀峰,秦叔逵,王琳,等.恩度聯(lián)合化療治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2007,12（4）：241-246.

[4] Shichiri M,Hirata Y,Antiangiogenesis signals by endostatin[J].FASEB J,2001,15（6）：1044-1053.

[5] Huang X,Wong MK,Zhao Q,et al.Soluble recombinant endostain purified from escherichia coli antiangiogenic activity and antitumor effect[J].Cancer Res,2001,61（2）：478-481.

[6] Folkman J.Role of angiangiogenesis in tumour growth and metastasis[J].Semin Oncol,2002,29（6 suppl 16）：15-18.

[7] O’Reilly MS,Boehm T,Shing Y,et al.Endostain：an endgenous inhibitor of angiogenesis and tumour growth[J].Cell,1997,88（2）：277-285.

[8] 丁罡,邵懌,劉會代,等.血清血管內(nèi)皮生長因子在肝癌介入栓塞后的表達[J].實用癌癥雜志,2010,25（5）：464-466.

[9] 張妍,張維東.抗腫瘤血管生成與腫瘤細胞再增殖的關(guān)系[J].實用癌癥雜志,2011,26（9）：519-521.

[10] Han Q,Fu Y,Zhou H,et al.Contributions of Zn（Ⅱ）-binding to the Structual stability of endostatin[J].Febs Letters,2007,581（4）：3027-3032.

[11] 孫燕.恩度Ⅳ期臨床實驗療效得到再次驗證[N/OL].中國醫(yī)學論壇報（網(wǎng)絡版）,2008[2009-01-03].http：//www.cmt.com.cn