福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

戴永美 劉振華 陳 崢 張桂楓 陳靜波 鄭建萍 崔同建

胰腺癌是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤，預(yù)后差，生存期短，吉西他濱是目前治療晚期胰腺癌的主要有效化療藥物[1]，但其療效仍有效，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中位生存期僅3～6個(gè)月。一些吉西他濱聯(lián)合新型分子靶向藥物（如貝伐單抗、西妥昔單抗或厄洛替尼）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲得了令人鼓舞的結(jié)果[2]。但在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，僅有厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱獲得了較吉西他濱單藥治療有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生存優(yōu)勢(shì)。本研究回顧性分析福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2009年1月～2010年12月收治的11例厄洛替尼聯(lián)合含吉西他濱化療方案治療晚期胰腺癌患者的臨床資料，以觀察其療效。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月～2010年12月福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者共11例。經(jīng)典型病史、癥狀體征和MRCP、血清CA19-9等檢查和組織細(xì)胞學(xué)檢查，證實(shí)為胰腺癌患者。無(wú)法手術(shù)治療，未接受過(guò)全身放化療，有可評(píng)價(jià)病灶及隨訪資料，PS評(píng)分0～1分。其中男性8例，女性3例，年齡36～77歲，中位年齡58歲，胰頭癌 5例，體尾6例。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者厄洛替尼口服100～150mg/d （其中2例為100mg/d，2例先口服150mg/d，3周后改為100mg/d）?；煼桨福悍桨敢唬杭魉麨I1000mg/m2，qw，靜脈滴注，連續(xù)7周，休息3周后復(fù)查MRCP評(píng)價(jià)療效；方案二：吉西他濱1000mg/m2，d1、d8，靜脈滴注，奧沙利鉑85mg/m2，d2，靜脈滴注，每21天重復(fù)。每治療2個(gè)周期后復(fù)查MRCP評(píng)價(jià)療效。當(dāng)出現(xiàn)病情進(jìn)展時(shí)停止用藥，對(duì)于病情穩(wěn)定及有效的病例繼續(xù)應(yīng)用。

1.2.2 客觀有效率 根據(jù)RECIST 1.0療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為以下四期。（1）完全緩解（complete remission，CR）：所有目標(biāo)病灶消失；（2）部分緩解（partial remission，PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小 ≥30％；（3）病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；（4）病情進(jìn)展（progressive disease，PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20％或出現(xiàn)新病灶。

1.2.3 臨床獲益反應(yīng) 對(duì)疼痛、體力狀況及體重改變的綜合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：（1）鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50％，疼痛強(qiáng)度減輕≥50％，卡氏評(píng)分增加≥20分，以上至少1項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)至少≥4周，并且無(wú)任一項(xiàng)指標(biāo)的惡化；（2）鎮(zhèn)痛藥物劑量、疼痛強(qiáng)度及體力狀態(tài)穩(wěn)定，非體液潴留的體重增加≥7％，并持續(xù)4周以上。

1.2.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按照NCI CTC 3.0的毒性指標(biāo)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

客觀有效率 11例患者中無(wú)CR、PR病例，PD 4例，SD 7例，疾病控制率為63.6％。

2.1 臨床獲益反應(yīng) 共3例患者達(dá)到了臨床獲益的標(biāo)準(zhǔn)，均表現(xiàn)為疼痛強(qiáng)度評(píng)分下降及鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50％，總臨床獲益反應(yīng)率為27.3％。

2.2 不良反應(yīng) 常見(jiàn)不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和皮疹?？傃簩W(xué)毒性發(fā)生率為81.8％（9例），血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板下降均有出現(xiàn)。其中1～2度白細(xì)胞下降發(fā)生率為54.5％（6例）、3～4度白細(xì)胞下降18.2％（2例），1～2度中性粒細(xì)胞下降發(fā)生率為27.3％（3例）、3～4度中性粒細(xì)胞下降發(fā)生率為36.4％（4例），1～2度血小板下降27.3％（3例）、無(wú)3～4度血小板下降發(fā)生。皮疹發(fā)生率為36.4％（4例），均為1～2度皮疹，2例出現(xiàn)1度腹瀉，1例出現(xiàn)2度腹瀉，4例出現(xiàn)1～2度轉(zhuǎn)氨酶升高。無(wú)治療相關(guān)死亡。

3 討論

胰腺癌是一種發(fā)病隱匿、早期難發(fā)現(xiàn)、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的高度惡性腫瘤。由于胰腺周圍解剖關(guān)系復(fù)雜，早期又無(wú)明顯癥狀，故絕大多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期，失去了最佳的外科手術(shù)機(jī)會(huì)。目前吉西他濱及以吉西他濱為主的聯(lián)合化療已經(jīng)成為胰腺癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但化療效果不盡人意。為了進(jìn)一步提高療效，許多藥物被用于與吉西他濱聯(lián)合治療晚期胰腺癌。

本研究厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱或吉西他濱和奧沙利鉑（GEMOX）治療晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌，未出現(xiàn)達(dá)CR、PR的病例，但疾病控制率為63.6％。與程月鵑等[3]進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中疾病控制率為55％結(jié)果接近。另外，本研究即使未出現(xiàn)按照RECIST 1.0療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)定義的CR或PR病例，仍然有27.3％的患者達(dá)到臨床獲益，表明晚期胰腺癌患者能從治療中獲益，生活質(zhì)量得以改善。

Malcolm等[4]進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，多數(shù)患者（261例）服用厄洛替尼劑量為100mg/d，結(jié)果證實(shí)該劑量是安全有效的。由于所能獲得的藥物劑型限制，本研究中患者服用厄洛替尼的劑量不同，其中2例為100mg/d，2例先口服150mg/d，3周后改為100mg/d，7例為150mg/d，主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和皮疹，其中3～4度血液學(xué)毒性發(fā)生率達(dá)36.4％，且均發(fā)生在聯(lián)合化療期間，無(wú)患者因此而減量。皮疹均為1～2度，亦無(wú)因皮疹而減量的患者。表明厄洛替尼100～150mg/d都是安全的，不良反應(yīng)可以耐受。

綜上所述，厄洛替尼聯(lián)合GEM或GEMOX方案治療晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌，不良反應(yīng)可以耐受，可以改善患者的生活質(zhì)量。但是由于本研究周期短、樣本量小，該方案的療效尚需在今后工作中進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)來(lái)證實(shí)。

[1] Neoptolemos JP,Stocken DD,Bassi C,et al.Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection：a randomized controlled trail[J].JAMA,2010,304（10）：1073-1081.

[2] M Javle,J Yu,C Garrett,et al.Bevacizumab combined with gemcitabine and capecitabine for advanced pancreatic cancer：a phaseⅡstudy[J].British Journal of Cancer,2009,100：1842- 1845.

[3] 程月鵑,白春梅,張?jiān)谲?等.吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼治療進(jìn)展期胰腺癌的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2010,32（4）：421-423.

[4] Malcolm M,David G,John H,et al.Erlotinib plus gemcit-abine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer：a phaseⅢtrial of the national cancer institute of Canada Clinical Trials Group[J].J Clin Oncol,2007,25（15）：1960-1966.