中山大學腫瘤防治中心放射治療科 吳少雄 蘭 美

重組人粒細胞-巨噬細胞刺激因子（recombinant granulocyte/macrophage colonystimulating factor，rhGM-CSF）是一種造血系統(tǒng)中作用廣泛的細胞因子。它從造血干/祖細胞水平促進中性粒細胞、單核細胞/巨噬細胞、嗜酸性粒細胞的生成，并增強其吞噬及趨化活性，同時可刺激晚期紅系祖細胞、巨核細胞及血小板的生成，還可促進樹突狀細胞的增殖、分化及功能成熟。在臨床上，rhGM-CSF主要用于治療與造血系統(tǒng)相關的疾病或并發(fā)癥，尤其被廣泛用于治療經(jīng)放療或化療后所致的骨髓抑制、或接受骨髓移植的腫瘤患者，其目的是增強骨髓的造血功能，改善機體的免疫力和預防感染，使放化療能夠順利進行。

多年來對rhGM-CSF的研究還發(fā)現(xiàn)rhGM-CSF能有效地促進內(nèi)皮細胞、上皮細胞、角質(zhì)細胞和成纖維細胞等多種細胞的遷移和增殖，具有加速潰瘍創(chuàng)面愈合的功效，被逐漸應用于臨床治療相關疾病，尤其在治療癌癥患者放化療引起的口腔黏膜炎方面取得了可喜的療效，倍受人們的重視。

口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤患者放化療后一種常見的急性不良反應，接受單純常規(guī)分割放射治療的患者發(fā)生嚴重口腔黏膜炎的概率約30％～60％[1]，而接受放化綜合治療的患者嚴重口腔黏膜炎的發(fā)生率可高達92％[2]?？谇火つぱ着R床表現(xiàn)為口干、咀嚼困難、吞咽疼痛、口腔潰瘍和劇烈疼痛等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況。另外，口腔黏膜炎還會增加繼發(fā)全身感染的風險，可能導致治療計劃中斷，或使化療或放療的計劃給量受到限制，影響腫瘤的治療效果。因此，防治口腔黏膜炎在腫瘤治療中有著重要的臨床意義。

1 放化療引起口腔黏膜炎的發(fā)生機制

放療引起口腔黏膜炎的發(fā)病機制主要有四個方面[3]：（1）頭頸部放療導致患者唾液腺受損，唾液流量及質(zhì)量均大大降低，口腔自潔及免疫功能受限，口腔衛(wèi)生不良，PH下降，口內(nèi)菌群平衡失調(diào)，引發(fā)口腔黏膜炎；（2）放射線直接破壞分裂增殖快的口腔黏膜上皮細胞的DNA結構，破壞細胞的正常代謝，造成基底干細胞及其下的組織細胞直接損傷，使黏膜細胞的分裂補償機制受到影響，導致黏膜厚度降低，脆性增加；當進食等微小的機械刺激時，可使口腔黏膜受損幾率增大；（3）放療輻射產(chǎn)生的活性氧引起機體的氧化應激，造成NDA、蛋白質(zhì)及其相關酶的失活，導致細胞、組織和血管受到損傷；輻射激活的轉錄因子（如NF-κB等）和促炎細胞因子（如TNF-α、IL-6等）能進一步引起內(nèi)皮組織的早期損傷；（4）放療的癌癥患者機體免疫功能普遍低下，口腔黏膜容易受口腔病原微生物感染，使?jié)冸y以愈合[4]。

化療引起口腔黏膜炎的機制主要有：（1）很多化療藥物可以產(chǎn)生直接的口腔毒性，例如烷化劑、抗代謝劑、抗生素、長春花堿類和生物制劑等，化療藥物可抑制DNA復制和黏膜細胞增殖，從而導致黏膜萎縮，膠原裂解，最終形成潰瘍；（2）化療容易引起骨髓抑制和免疫抑制，導致患者抵御病原菌的能力下降，從而引起病毒、真菌或細菌感染[5]。

2 rhGM-CSF防治口腔黏膜炎的作用機制

口腔黏膜的修復取決于該部位的細胞生長繁殖速度，其愈合的過程可分為三個階段：炎癥反應階段、增殖階段、血管再生與重建階段。這三個階段互相重疊、互相關聯(lián)[6-8]。局部應用rhGM-CSF可通過下述三個階段發(fā)揮其對口腔黏膜炎的治療作用，加速口腔黏膜炎的愈合。

2.1 炎癥反應階段 rhGM-CSF通過促進中性粒細胞和巨噬細胞的趨化和活化能力來提高其對壞死組織、失活碎片及病菌異物等的吞噬活性和殺菌能力，同時刺激巨噬細胞生成和釋放與創(chuàng)面愈合相關的生長因子，如PDGF、FGF、TGF、EGF、VEGF等。這些生長因子能促進成纖維細胞及黏膜上皮細胞的增殖和血管的再生，加速創(chuàng)面進入傷口愈合的增殖階段。

2.2 增殖階段 rhGM-CSF可刺激內(nèi)皮細胞、角質(zhì)細胞和黏膜上皮細胞的增殖、分化和遷移，加速潰瘍創(chuàng)面的再上皮化。

2.3 血管再生與重建階段 rhGM-CSF通過上述階段對內(nèi)皮細胞增殖及血管生長因子（VEGF）釋放的促進，加速了新生血管化進程；并促進成纖維細胞表達α-肌動蛋白，促進傷口收縮，與新生毛細血管等共同形成肉芽組織，填補傷口組織缺損，為表皮細胞的覆蓋創(chuàng)造條件。

3 rhGM-CSF防治放化療所致口腔黏膜炎的研究進展

3.1動物實驗 體內(nèi)、外動物實驗發(fā)現(xiàn)rhGM-CSF可直接與內(nèi)皮細胞上的GM-CSF受體結合，激活JAK2激酶活性，促進內(nèi)皮細胞增殖、分化和遷移，提高其它血管生成因子的活性[9,10]。研究還發(fā)現(xiàn)rhGM-CSF可直接促進人上皮細胞和角質(zhì)細胞的遷移和增殖。

鐘大平等[11]觀察rhGM-CSF對甲氨蝶呤（MTX）致實驗性小鼠口腔黏膜損傷的療效，結果顯示早期預防使用rhGM-CSF 不僅能減少動物死亡，還能減少口腔炎癥及潰瘍的形成，并促進粘膜損傷的恢復。

3.2 臨床研究 近十幾年來，國內(nèi)外多數(shù)臨床研究表明rhGM-CSF對化療、放療或放化綜合治療引起的口腔黏膜炎具有預防和治療作用[12-15]。

Saarilahti等[12]選擇40例頭頸部腫瘤放療患者進行了一項雙盲前瞻性隨機對照Ⅲ期研究，患者隨機接受硫糖鋁（4g/100ml，qid）或rhGMCSF（150μg/100ml，qid）含漱治療，在放療1周后開始用藥，直至放療結束；所有患者均接受常規(guī)分割放療，總劑量為50～60Gy/25～30次/5～6周；放療結束時，rhGM-CSF組口腔黏膜炎的嚴重程度有減輕的趨勢（P=0.072）；在放療過程中，rhGM-CSF組有5例（24％）患者口腔黏膜炎完全或部分愈合，而硫糖鋁組則無一例有愈合（P=0.049），且有4例因嚴重口腔黏膜炎而中斷放療；rhGM-CSF組患者較少出現(xiàn)黏膜疼痛（P=0.058），也較少需要嗎啡止痛（P=0.042）。此結果表明局部含漱rhGM-CSF能有效促進放射性口腔黏膜損傷的愈合，明顯減輕患者口腔疼痛，使放療得以順利進行。

Hejna等[13]開展一項前瞻性隨機對照試驗，觀察局部應用rhGM-CSF對化療所致口腔黏膜炎的作用。31例接受以5-氟尿嘧啶為基礎方案化療的胃腸道腫瘤患者（入選時均有WHO 1～3級口腔黏膜炎）被隨機分為2組，分別接受rhGM-CSF（400μg/250ml，每日含漱3次）和抗菌劑治療（聚維酮碘4ml/125ml，每日含漱6次；兩性霉素B 10mg/次，每日含漱4次）。兩組患者口腔黏膜炎持續(xù)時間分別為5.3天±2.5天和8.1天±1.5天（P=0.0008），從開始治療至口腔病灶完全緩解的時間分別為2.8天±0.7天和6.3天±1.1天（P＜0.0001）。該結果顯示局部使用rhGM-CSF可明顯縮短化療所致口腔黏膜炎的持續(xù)時間，并加速其愈合。

Mantovani等[14]報道一項開放性非隨機的II期臨床研究，觀察局部使用rhGM-CSF對局部晚期頭頸部腫瘤患者接受放化療所致口腔黏膜炎的預防和治療作用?；颊弑环譃轭A防用藥組（n=46）和治療用藥組（22），預防組在化療和化放療整個過程中使用rhGM-CSF，治療組從出現(xiàn)黏膜炎開始用藥至臨床完全緩解后2天結束（如果沒有效果則在使用10天后結束）。預防組僅50％的患者出現(xiàn)口腔黏膜炎，盡管從黏膜炎發(fā)生到完全緩解的時間兩組無顯著差異 （8.7天±6.5天 vs 11.5天±7.4天，P=0.089），但預防組在治療第3天發(fā)生3/4度口腔黏膜炎的比例明顯低于治療組（30％ vs 61％，P=0.015），并能更有效地縮短3/4度黏膜炎向0/1度黏膜炎轉化的時間（P=0.05）。該臨床試驗結果表明，局部使用rhGM-CSF對放化療所致的口腔黏膜炎是有效的，預防性用藥比治療性用藥更有效。

最近，趙春玲等[15]的一項臨床研究證明局部含漱rhGM-CSF對白血病兒童患者化療所致口腔黏膜炎同樣有效。90例白血病患兒被隨機分為2組，應用甲氨蝶呤+三聯(lián)鞘內(nèi)注射預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，對照組（n=50）用碳酸氫鈉+甲硝唑漱口，實驗組（n=40）聯(lián)合使用rhGM-CSF溶液漱口。實驗組口腔潰瘍發(fā)生率較對照組顯著降低（27.5％ vs 36％，P＜0.0），口腔潰瘍平均愈合時間明顯快于對照組（4.3天 vs 6.6天，P＜0.05），潰瘍嚴重程度也明顯輕于對照組（P＜0.05）。

3.3 rhGM-CSF的給藥方法 rhGM-CSF除口腔含漱局部給藥外，皮下注射給藥對口腔黏膜炎也有一定療效[16]。Masucci等[17]對接受放療引起口腔黏膜炎的口腔和口咽腫瘤患者進行前瞻性隨機研究，用藥組采用rhGM-CSF（4μg/kg/d）皮下注射，每天1次，從放療開始至放療結束，與常規(guī)治療組相比，用藥組提高了口腔黏膜炎的緩解率（45％ vs 9％，P=0.008）。

但從rhGM-CSF的作用機理及相關研究來看，局部給藥的療效及安全性可能優(yōu)于全身性給藥。據(jù)國內(nèi)外文獻報道[12-15]，rhGM-CSF局部用藥的方法一般為：將rhGM-CSF100～200μg 溶于80～100ml無菌水或生理鹽水中（稀釋至濃度約為1～2μg/ml）配置為漱口液，三餐后及睡前半小時含漱（用藥前用清水清潔口腔），每天含漱4次，每次20～25 ml，每次含漱至少3分鐘，用藥后1小時內(nèi)不進食、不飲水[18-19]。由于rhGM-CSF屬于蛋白質(zhì)類藥物，因此其漱口液需在2～8℃溫度下避光保存，并且需要每天配液以保證藥物穩(wěn)定性。給藥時機的選擇：一般在出現(xiàn)口腔黏膜炎時開始用藥，也可從放化療開始時就給予預防性用藥，其效果會比治療性用藥更好[14]。

4 結論

綜上所述，局部應用rhGM-CSF對化療、放療或放化綜合治療所致口腔黏膜炎均有較好的預防和治療效果，能明顯緩解口腔黏膜炎，縮短黏膜炎持續(xù)時間，減輕患者痛苦，改善患者的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，有利于放化療的順利進行。與皮下給藥方法相比，rhGM-CSF局部含漱給藥可避免患者發(fā)生全身不良反應，用法簡單、方便，口感好，患者易于接受。

目前，防治放化療所致口腔黏膜炎仍然不是一個容易對付的問題，盡管有許多藥物和方法可供選擇使用，但至今仍然沒有一種標準藥物可被臨床廣泛接受。究其原因可能與下列影響因素有關：（1）不同化療藥物對口腔黏膜損傷程度不同；（2）化療藥物劑量的大?。唬?）放療部位及口腔受照射體積和劑量的差異；（4）化療綜合放療的序貫方式不同；（5）患者對治療的依從性；（6）個人口腔衛(wèi)生習慣；（7）原先是否存在口腔疾患；（8）個體的耐受性。因此，防治口腔黏膜炎應根據(jù)上述多種因素進行綜合分析，并采取一種或多種藥物給予適當治療。顯然，上述關于rhGM-CSF局部治療口腔黏膜炎的方法可為臨床使用提供多一種選擇，至于其最佳的劑量、給藥方式及時機尚待進一步研究探討。

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