楊 莉 徐凱智 趙 昕 邢彥杰 靳彥濤 李宇虹

(河北醫(yī)科大學(xué)唐山工人醫(yī)院麻醉科 河北唐山 063000)

舒芬太尼為特異性μ受體高選擇性激動(dòng)劑，其化學(xué)和藥理作用于1976年首次報(bào)道［1，2］，20世紀(jì)八十年代初在歐美開始了對(duì)舒芬太尼麻醉的臨床研究［3］，2003年引進(jìn)我國(guó)［4］。由于舒芬太尼具有起效迅速、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)定和心肌保護(hù)作用等特點(diǎn)在臨床得到廣泛應(yīng)用［5～9］。本研究旨在探討體外循環(huán)中不同年齡因素對(duì)舒芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響，為心血管手術(shù)的麻醉提供參考。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)儀器 液相色譜-質(zhì)譜儀為美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司生產(chǎn)的Agilent API 3000串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)，液相為1100色譜系統(tǒng)，含二元梯度泵和自動(dòng)進(jìn)樣器，工作站為Analyst 1.4。

1.2 試驗(yàn)藥品 枸櫞酸舒芬太尼對(duì)照品由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，批號(hào):060739，250 μg/5mL;枸櫞酸舒芬太尼注射液和枸櫞酸芬太尼注射液由宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格分別為:50 μg/1mL和100 μg/2 mL;批號(hào)分別為:091205和060614。

1.3 患者一般情況與分組 本研究經(jīng)唐山市工人醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試患者均簽署知情同意書。隨機(jī)選擇NYHAⅡ～Ⅲ級(jí)的體外循環(huán)患者16例，男12例、女4例，年齡32～70歲，體質(zhì)量52～70kg，并隨機(jī)將45歲以下者定為青年組(Ⅰ組，n=8)，45歲以上者為老年組(Ⅱ組，n=8)，所有患者均沒有心衰和糖尿病病史，肝腎肺功能均在正常范圍，兩組術(shù)中與術(shù)后治療相同，患者一般情況見表1。

1.4 麻醉與監(jiān)測(cè)方法 患者術(shù)前30min肌注嗎啡0.15mg/kg和東莨菪堿6μg/kg。入室后行橈動(dòng)脈置管和建立前臂靜脈通路，乳酸鈉林格液10mL/(kg·h)。麻醉誘導(dǎo)時(shí)靜注咪達(dá)唑侖0.06～0.1mg/kg，依托咪酯0.2～0.3mg/kg，維庫(kù)溴銨0.15～0.2mg/kg氣管內(nèi)插管后機(jī)械通氣，維持PaCO2在35～40mmHg(1mmHg=0.133kPa)。麻醉維持用丙泊酚50～100μg/(kg·min)。微量泵持續(xù)輸注，間斷吸入異氟烷和注射維庫(kù)溴銨維持麻醉平穩(wěn)。麻醉手術(shù)期間監(jiān)測(cè) MAP、CVP、HR、ECG、SpO2，PETCO2、BIS、血?dú)夂碗娊赓|(zhì)、鼻咽溫度和直腸溫度等。

1.5 體外循環(huán)方法 兩組患者體外循環(huán)(CPB)均應(yīng)用Medtronic Affinity?NT膜肺，預(yù)充液按30～40mL/kg，其中羥乙基淀粉(130/0.4)6～8mL/kg，動(dòng)脈灌注流量1.8～2.4L/(min.m2)，CPB中紅細(xì)胞比容控制在20% ～25%;鼻咽溫度26～30℃，直腸溫度30～32℃。

1.6 舒芬太尼測(cè)定方法

1.6.1 給藥方法與血液標(biāo)本的采集。全身麻醉后將舒芬太尼5μg/kg后0.9%氯化鈉注射液稀釋至10mL，在5s內(nèi)靜注，秒表計(jì)時(shí)。麻醉手術(shù)期間不再補(bǔ)充舒芬太尼，并在體外循環(huán)前、轉(zhuǎn)機(jī)后1、3、5、10、15和30min從橈動(dòng)脈采血3mL置于肝素化試管中，離心10min后精密吸取血漿1mL置入真空密封試管中，-40℃低溫保存直至分析。

1.6.2 測(cè)定條件。①色譜條件:Agilent XDB Eclipse C18色譜柱 (150 ×4.6mm，5μm)，流動(dòng)相為乙酸銨(10mmol/L，pH3.0)/乙腈=15/85;流速為1mL/min;進(jìn)樣量為30μL。②質(zhì)譜條件:API 3000采用APCI離子源，正離子模式，離子源溫度500℃，放電電流3μA。離子采集方式用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式(MRM)。離子對(duì)為舒芬太尼m/z 387.2/238.1，芬太尼(內(nèi)標(biāo))m/z 337.2/188.5。

1.6.3 舒芬太尼測(cè)定方法。舒芬太尼血藥濃度測(cè)定采用液相色譜 -質(zhì)譜聯(lián)用法［10～12］。將1mL標(biāo)本血漿溶化后取血漿200μL，置入離心管中加入內(nèi)標(biāo)液混勻后，再加入乙腈400 μL，混合物被旋渦混合1min，放置5min，離心10min(15000r/min)，取上清液200μL置于樣品瓶進(jìn)樣量50μL。方法回收率(101.60±2.20)%，日間與日內(nèi)精密度分別為2.17%和2.05%。室溫穩(wěn)定性及凍融穩(wěn)定性良好。精確度為32.5%(0～114.2)，擺動(dòng)度為29.9%(0.01～124.2)，檢測(cè)下限為0.1ng/mL。

1.7 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.7.1 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。根據(jù)不同時(shí)點(diǎn)的血漿舒芬太尼濃度，用3P97藥理學(xué)程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和判別房室模型。計(jì)算出體外循環(huán)期間消除速率常數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)ke、t1/2、Vc、CL和AUC等。

1.7.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示，組間比較采用組團(tuán)t檢驗(yàn)，房室模型采用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況 見表1，兩組間性別、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間差異無顯著性(P＞0.05)，年齡差異有顯著性(P＜0.01)

表1 兩組患者的一般情況(s)

表1 兩組患者的一般情況(s)

注:與Ⅰ組比較，*P ＜0.01

組別 性別(男/女)年齡(yr)體質(zhì)量(kg)手術(shù)時(shí)間(min)4/4 32±4 68±5 235.2±10.3Ⅱ組 5/3 68±3*Ⅰ組67±6 236.6±11.6

2.2 藥代動(dòng)力學(xué) 舒芬太尼在體外循環(huán)中的血藥濃度與時(shí)間衰減曲線符合一室模型，兩組間的ke、t1/2、Vc、CL和AUC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表2。

表2 兩組患者體外循環(huán)期間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(s)

表2 兩組患者體外循環(huán)期間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(s)

注:與Ⅰ組比較，*P ＞0.05

組別 Co ke t1/2Vc CL AUCⅠ組 0.307±0.077 0.004±0.001 169.8±35.6 16.960±4.116 0.07±0.01 68.39±8.91 3.718 0.07±0.01 73.46±14.34Ⅱ組 0.279±0.056 0.004±0.001 172.1±20.3 18.461±

3 討論

舒芬太尼是一種高選擇性μ受體激動(dòng)藥，起效迅速，較易透過細(xì)胞膜和血腦屏障對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生作用［11］。本研究表明，不論是在青年人還是在老年人，體外循環(huán)期間舒芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著性差異(P＞0.05)，其代謝的特點(diǎn)也趨于一致，原因可能與低溫體外循環(huán)和血液稀釋以及非搏動(dòng)性血流灌注有關(guān)。由于動(dòng)脈血流量全部靠人工控制與心臟功能無關(guān)，加上低溫的原因，可降低患者體外循環(huán)期間舒芬太尼的代謝，減少了個(gè)體差異帶來的影響。

體外循環(huán)時(shí)血液稀釋和血流動(dòng)力學(xué)的劇烈變化，導(dǎo)致血漿白蛋白的降低，游離型舒芬太尼濃度升高。所以，游離型舒芬太尼順濃度差以擴(kuò)散的形式透過多種生物膜與生理屏障，進(jìn)入靶器官發(fā)揮作用，體外循環(huán)期間舒芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)特征由常規(guī)的三室模型［13，14］變?yōu)橐皇夷Ｐ颓宄?，盡管年齡不同但其藥代動(dòng)力學(xué)特征一致，對(duì)臨床麻醉與體外循環(huán)的管理有重要意義。

［1］金昔陸，池志強(qiáng).μ阿片受體激動(dòng)劑舒芬太尼的藥理作用和應(yīng)用［J］.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，1999，16(1):1

［2］Niemegeers CJ，Schellekens KH，Van Bever WF，et al.Sufentanil，a very potent and extremely safe intravenous morphine-like compound in mice，rats and dogs［J］.Arzneimittel forschung，1976，26(8):1551

［3］裴 皓，羅愛林.舒芬太尼藥理作用與臨床應(yīng)用［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28(11):1482

［4］林 鷹.麻醉性鎮(zhèn)痛藥與現(xiàn)代臨床麻醉［J］.中國(guó)處方藥，2005，40(7):14

［5］Ahonen J，Olkkola KT，Hynynen M，et al.Comparison of alfentanil，fentanyl and sufentanil for total intravenous anaesthesia with propofol in patients undergoing coronary artery bypass surgery［J］.Br J Anaesth，2000，85(4):533

［6］Thomson IR，Harding G，Hudson RJ.A comparison of fentanyl and sufentanil in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery［J］.J Cardiothorac Vasc Anesth，2000，14(6):652

［7］許艷榮，徐凱智，靳彥濤，等.舒芬太尼和芬太尼誘導(dǎo)對(duì)老年冠脈搭橋術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31(12):2172

［8］馮 強(qiáng)，徐凱智，趙 昕，等.舒芬太尼與芬太尼麻醉對(duì)老年腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，，2010，30(23):3453

［9］李 進(jìn)，袁世熒，豐新民.舒芬太尼延遲預(yù)處理對(duì)兔心肌缺血再灌注損傷的影響［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2009，29:692

［10］劉 維，段京莉，張現(xiàn)化，等.液相色譜一質(zhì)譜聯(lián)用測(cè)定全身麻醉患者血漿中舒芬太尼濃度［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2008，24:245

［11］徐凱智，李宇虹，楊 莉，等.舒芬太尼在脫泵冠脈搭橋患者與先天性心臟病手術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)比較［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2010，26(11):826

［12］徐凱智，岳靜玲，李宇虹，等.舒芬太尼在腹部手術(shù)與脫泵冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31(9):756

［13］徐凱智，楊 莉，李宇虹，等.舒芬太尼在心臟瓣膜置換術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2010，26(10):761

［14］徐凱智，靳彥濤，李宇虹，等.國(guó)產(chǎn)舒芬太尼在心內(nèi)直視手術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究［J］.中國(guó)循環(huán)雜志，2010，25(5):375