賈 暖，孫成春，董玉波

（濟南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，濟南 250031）

我院2003－2011年3種抗癲癇藥血藥濃度監(jiān)測回顧性分析

賈 暖＊，孫成春，董玉波

（濟南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，濟南 250031）

目的：為臨床合理應用抗癲癇藥提供參考。方法：回顧性分析我院2003－2011年3種抗癲癇藥（丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉）的血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)。結(jié)果：我院抗癲癇藥血藥濃度監(jiān)測例數(shù)大體呈逐年上升趨勢，共監(jiān)測1 653例次；兒童進行血藥濃度監(jiān)測的例數(shù)占總例數(shù)的38.05%，除卡馬西平組外，偏離有效濃度范圍的比例均高于50%。結(jié)論：正確地應用治療藥物監(jiān)測，對提高癲癇治療的安全性和有效性具有重要指導意義。

抗癲癇藥；血藥濃度監(jiān)測；丙戊酸鈉；卡馬西平；苯妥英鈉

癲癇（Epilepsy）是一種由大腦神經(jīng)元異常放電所引起的以短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，具有突然發(fā)生、反復發(fā)作的特點[1]。在全世界大概有5千萬人患癲癇，每年因為癲癇而發(fā)生的事故所占比例約萬分之五至萬分之七。藥物治療癲癇已有百余年歷史，傳統(tǒng)或經(jīng)典抗癲癇藥物主要有丙戊酸鈉、苯妥英鈉及卡馬西平等。由于這些藥物藥動學過程存在明顯的個體差異、治療窗窄、服藥周期長、不良反應多，為保證臨床用藥安全、合理、有效，需要對其進行血藥濃度監(jiān)測。本文對我院2003年1月－2011年12月的抗癲癇藥（丙戊酸鈉、卡馬西平及苯妥英鈉）的監(jiān)測數(shù)據(jù)進行回顧性分析，為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料

我院2003年1月－2011年12月門診及住院服用抗癲癇藥物（丙戊酸鈉、卡馬西平及苯妥英鈉）的患者1 382例，其中男性902例，女性480例，年齡1～91歲，共計1 653例次，其中，丙戊酸鈉1 100例次，卡馬西平349例次，苯妥英鈉204例次；兩藥聯(lián)用者157例，其中109例卡馬西平并用丙戊酸鈉，30例卡馬西平并用苯妥英鈉，18例丙戊酸鈉并用苯妥英鈉；三藥聯(lián)用者57例。

1.2 血藥濃度監(jiān)測方法

采用熒光偏振免疫法（Flurosence polarization immunoassay，F(xiàn)PIA）[2]進行癲癇患者血清中丙戊酸鈉、卡馬西平及苯妥英鈉濃度的測定。3種抗癲癇藥物的試劑盒、標準及質(zhì)控試劑盒均為美國雅培公司生產(chǎn)，并按儀器操作說明進行。

1.3 有效血藥濃度的判定標準

依據(jù)《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）規(guī)定[3]：有效血藥濃度丙戊酸鈉為50～100 mg·L－1，卡馬西平為4～12 mg·L－1，苯妥英鈉為10～20 mg·L－1。

1.4 數(shù)據(jù)分析

建立治療藥物監(jiān)測（TDM）的Access數(shù)據(jù)庫，對3種抗癲癇藥血藥濃度結(jié)果進行統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果

2.1 3種抗癲癇藥血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

血藥濃度監(jiān)測結(jié)果按低于、高于及在有效濃度范圍內(nèi)分段后的分布見表1。

表1 抗癲癇藥血藥濃度監(jiān)測結(jié)果統(tǒng)計Tab 1 Results of blood concentrations monitoring of antiepileptic drugs

2.2 兒童（0～18歲）不同年齡段3種藥物達有效血藥濃度的患者例數(shù)

兒童（0～18歲）不同年齡段3種藥物達有效血藥濃度的患 者例數(shù)統(tǒng)計見表2。

表2 兒童（0～18歲）不同年齡段3種藥物達有效血藥濃度的患者例數(shù)（n）Tab 2 Casenumber of effectiveblood concentration monitoring of 3 kindsof drugs in children（0～18 yearsold）at different ages（n）

2.3 單藥治療和多藥聯(lián)用血藥濃度分布情況

單藥治療和多藥聯(lián)用（兩藥聯(lián)合及三藥聯(lián)合）血藥濃度分布情況見表3（表中，a：合用的兩藥均在有效范圍內(nèi)；b：合用的三藥均在有效范圍內(nèi)；三藥聯(lián)用中有1例為2種藥物達到有效血藥濃度，且臨床療效不錯，故未納入統(tǒng)計）。

表3 單藥治療和多藥聯(lián)用血藥濃度分布情況比較Tab 3 Comparison of the distribution of blood concentrations between single drug treatment and multiple drug treatment

3 討論

本組數(shù)據(jù)中，丙戊酸鈉的用藥頻次最高，約占66.55%，卡馬西平次之。由于丙戊酸鈉具有抗癲癇譜廣、起效快、復發(fā)率低等優(yōu)點，在臨床被廣泛應用。

由表1可知，服用丙戊酸鈉的患者在有效濃度范圍的比例高于卡馬西平和苯妥英鈉組，可能與丙戊酸鈉的有效濃度的范圍大有關(guān)?？R西平達有效率與丙戊酸鈉較為接近，但值得注意的是，在卡馬西平監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)，有少數(shù)患者的臨床療效與監(jiān)測結(jié)果不符，監(jiān)測濃度雖低于4 mg·L－1但癥狀仍能控制，與文獻[4]報道一致，這與在藥動學過程存在著明顯的個體差異有關(guān)，由于一些患者蛋白結(jié)合率低所致，需要臨床醫(yī)師結(jié)合患者的病情及自身的具體情況制訂給藥方案。苯妥英鈉組低于有效濃度的比例高達60.78%，與苯妥英鈉體內(nèi)按非線性藥動學清除有關(guān)，當一定劑量使肝臟代謝呈飽和時，即使增加很小劑量的本品，也會造成血藥濃度不成比例地升高而出現(xiàn)毒性，且其毒性反應與癲癇病的癥狀難以區(qū)分，臨床醫(yī)師在使用時比較謹慎。

兒童是癲癇病的高發(fā)人群，從我院的數(shù)據(jù)中可以看出，兒童抗癲癇藥監(jiān)測例數(shù)共計629例，約占總例數(shù)的38.05%。如表3所示，丙戊酸鈉及苯妥英鈉偏離有效濃度的比例均高于50%，除了與兒童的生理特點有關(guān)外，可能與兒童的不依從性也有關(guān)，兒童的不依從率達12%～35%[5]。有些兒童患者常由于忘服、漏服及應用錯誤的服用方法而導致體內(nèi)血藥濃度下降。

抗癲癇藥應用原則應以單一用藥為主，盡量避免不必要的聯(lián)合用藥。在初次診斷為癲癇病的患者中，大約有59%的單一用藥就能控制癥狀，而5%的患者需要聯(lián)合用藥才能很好的控制癥狀[5]。由表3可見，單一用藥1 168例，兩藥合用157例，三藥合用56例。在兩藥聯(lián)用中，卡馬西平+丙戊酸鈉治療方案最多為109例。聯(lián)合用藥中，在有效血藥濃度范圍內(nèi)的有43例，遠低于與單一用藥（782例）。在抗癲癇藥的聯(lián)合應用中，由于藥物相互作用，易引起血藥濃度和臨床療效的變化和不穩(wěn)定。卡馬西平為肝酶誘導劑，會使丙戊酸鈉的吸收減慢，代謝和消除加快，常規(guī)丙戊酸鈉劑量可能達不到預期的治療濃度。苯妥英鈉與丙戊酸鈉或卡馬西平合用后，均能減慢苯妥英鈉的吸收代謝和消除，使苯妥英鈉的游離比值增大，存在苯妥英鈉中毒的危險。在三藥聯(lián)用的病例中，藥物相互作用更加復雜，大多數(shù)情況只有1種藥物在有效濃度范圍之內(nèi)，另外2種藥物低于有效血藥濃度，給癲癇治療的療效評價帶來困難。其中不乏有患者服用所謂秘方和含多種抗癲癇藥成分的無藥物批準文號的中藥丸劑，例如，患者婁某，因出現(xiàn)頭痛、雙側(cè)顳部間斷脹痛，走路不穩(wěn)等癥狀來院就醫(yī)，自述在家口服中藥治療癲癇，遂查3種抗癲癇藥血藥濃度。經(jīng)檢測：丙戊酸鈉41.98 mg·L－1、卡馬西平0.94 mg·L－1、苯妥英鈉7.21 mg·L－1，雖然每單一成分都在有效濃度以下，但合并使用產(chǎn)生協(xié)同作用，產(chǎn)生了較嚴重的不良反應。

在抗癲癇藥的監(jiān)測過程中，TDM監(jiān)測結(jié)果能夠迅速確定患者是否達到了期望的藥物濃度，幫助臨床醫(yī)師分析缺乏療效和潛在毒性的原因，已成為臨床合理用藥的重要手段之一。但是，不能把有效濃度范圍作為唯一的衡量標準，癲癇的控制還與癲癇的類型、嚴重程度、發(fā)病年齡等密切相關(guān)。因此，臨床醫(yī)師要結(jié)合臨床癥狀給患者制訂出更合理的給藥方案。

[1] 謝軍平，林筱青，馮玲玲.4種抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測785例結(jié)果分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2009，29（22）：1 936.

[2] 凌樹森.治療藥物監(jiān)測新理論與新方法[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：298.

[3] 國家藥典委員會.中國藥典·臨床用藥須知（化學藥和生物制品卷）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：27.

[4] 張軼昕，王海良，謝海萍.卡馬西平治療癲癇血藥濃度監(jiān)測及合理用藥[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2010，13（6）：420.

[5]Modi AC，Guilfoyle SM.Society Behaviour and Epilepsy[M].New York：Nova Science Publishers Inc，2011：175-205.

Retrospective Analysis of Blood Concentration Monitoring for 3 Kinds of Antiepileptic Drugs in Our Hospital from 2003 to 2011

JIA Nuan，SUN Cheng-chun，DONG Yu-bo
（Dept.of Pharmacy，General Hospital of Jinan Military Command，Jinan 250031，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational use of antiepileptic drugs.METHODS：The results of blood concentration monitoring of 3 kinds of antiepileptic drugs（sodium valproate，carbamazepine，phenytoin sodium）in our hospital during 2003－2011 were analyzed retrospectively.RESULTS：The number of monitored cases for antiepileptic drugs had increased in our hospital year by year，with a total of 1 653 cases/times.Children patients accounted for 38.05%of all cases；more than half of drug concentrations monitored fell outside the normal concentration ranges，except for carbamazepine.CONCLUSION：Correct application of drug monitoring is of significance for the safety and effectiveness of epileptic treatment.

Antiepileptic drug；Blood concentration monitoring；Sodium valproate；Carbamazepine；Phenytoin sodium

R971+.6；R969.1

A

1001-0408（2012）30-2827-02

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.30.17

＊主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：0531-51666849。E-mail：n.jia2008@126.com

2011-12-07

2012-01-14）