洪怡 姚夢竹 劉亞杰

湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢 430065

黃芩苷滴丸的制備工藝研究

洪怡 姚夢竹 劉亞杰

湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢 430065

目的制備黃芩苷滴丸。方法采用正交設(shè)計(jì)法，考察滴丸的基質(zhì)配比、藥液溫度和冷卻劑溫度對滴丸的硬度、圓整度、拖尾的評級(jí)和溶散時(shí)間影響，進(jìn)行處方篩選和工藝研究。結(jié)果制備的黃芩苷滴丸外觀圓整，丸重差異小，溶散時(shí)間短，30min釋放度大于80%。結(jié)論該滴丸處方合理，工藝簡單，符合《中國藥典》2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)。

黃芩苷；滴丸；制備；正交設(shè)計(jì)

黃芩苷（Baicalin）是從唇形科植物黃芩（Scutellariabaicalensis Georgi）的干燥根中提取的一種黃酮類化合物，具有清熱、利膽、抗炎、鎮(zhèn)靜以及抗腫瘤等作用[1]，黃芩苷難溶于乙醇、甲醇、丙酮，微溶于三氯甲烷和硝基苯，幾乎不溶于水[2]，使得其生物利用度低，臨床應(yīng)用受到了限制。

滴丸是固體或液體的藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介質(zhì)中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球形而制成的制劑，主要供口服，具有溶出快、生物利用度高、制備簡單、質(zhì)量易控等特點(diǎn)[3]。用聚乙二醇做基質(zhì)，制成黃芩苷滴丸劑，具有溶出度及生物利用度高，劑量準(zhǔn)確，制備簡單、成本較低等特點(diǎn)。本試驗(yàn)制備黃芩苷滴丸劑，并對其制備工藝進(jìn)行了考察。

1 儀器與試藥

黃芩苷（江蘇正大天晴藥業(yè)，批號(hào)：090808），黃芩苷對照品（中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心，批號(hào)：1084-050514），聚乙二醇（PEG，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），滴丸機(jī)（DWJSY-11I，博森制藥機(jī)械有限公司），電子天平（METTLER TOLEDO），其他均為化學(xué)純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方篩選及制備工藝

根據(jù)相關(guān)資料及文獻(xiàn)[4]，在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選擇以聚乙二醇1000和聚乙二醇6000為基質(zhì)，以正交試驗(yàn)優(yōu)選黃芩苷滴丸的基質(zhì)配比、藥液溫度和冷卻劑溫度，選用選擇L9（34）正交表進(jìn)行試驗(yàn)。

表1 正交試驗(yàn)水平

選擇滴口內(nèi)外徑為4.6/6.0mm的滴頭，滴口距離冷卻液6 cm，滴速60滴/min，分別選用表中不同基質(zhì)及冷卻液，滴入80 cm長的不同溫度的液體石蠟冷卻液中，觀察滴丸的成型狀況及沉降時(shí)間，以滴丸硬度、圓整度、脫尾情況及溶散時(shí)限為考察指標(biāo)。硬度由硬至軟分為1～5級(jí)，外形由圓整至不圓整分為1～5級(jí)，脫尾情況由好至差分為1～5級(jí)，記錄溶散時(shí)間。以硬度、圓整度、拖尾的評級(jí)和溶散時(shí)間作為評分標(biāo)準(zhǔn)，即K=硬度評級(jí)+圓整度評級(jí)+拖尾評級(jí)+溶散時(shí)間，以K值越小越好。結(jié)果見表2。

方差分析結(jié)果表明，因素B和C對試驗(yàn)結(jié)果有著顯著影響，即冷卻劑溫度影響最大，其次藥液溫度，基質(zhì)配比雖有影響，但溶散時(shí)限均在30min內(nèi)，無顯著性差異。由正交試驗(yàn)結(jié)果可知，最佳滴制條件為A1B3C1。

2.2 體外釋放度測定

2.2.1 線性關(guān)系考察精密稱取干燥至恒重的黃芩苷20 mg至10mL容量瓶中，用95%乙醇溶液溶解定容，精密量取1mL到50mL容量瓶中，用95%乙醇溶液溶解定容成0.04mg/mL的儲(chǔ)備液，取儲(chǔ)備液于紫外分光光度計(jì)上進(jìn)行波長掃描，在276 nm處有最大吸收。精密量取儲(chǔ)備液0.5，1.0，1.5，2.0，2.5mL于10 mL容量瓶，95%乙醇定容，搖勻，在276 nm處測定吸光度，用A值與濃度C回歸得在線性范圍2～10μg/mL內(nèi)，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A=0.001 3+0.068 55C，r=0.999 6。

表2 正交試驗(yàn)與結(jié)果

表3 正交試驗(yàn)結(jié)果方差分析

2.2.2 釋放度的測定按《中國藥典》2010版附錄XD漿法，以900mL去離子水為溶劑，溫度（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速為100 r/min。取黃芩苷滴丸，分別放入溶出杯中，依法操作，在30 min時(shí)取樣5mL，過濾，在276 nm處測吸光度并換算成釋放度。結(jié)果見表4。

2.3 重量差異檢查

按照《中國藥典》2010年版附錄規(guī)定，取滴丸20丸，測定其平均丸重，并計(jì)算每丸與平均丸重的重量差異，結(jié)果見表4。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

根據(jù)試驗(yàn)確定的黃芩苷滴丸優(yōu)選成型工藝的條件，制備3批黃芩苷滴丸，并按照《中國藥典》2010年版規(guī)定作滴丸的質(zhì)量檢查，分別測定其重量差異、溶散時(shí)限和30min的溶出度，所制的3批黃芩苷滴丸外形圓整，硬度適宜，檢測結(jié)果見表4。

3 討論

3.1 基質(zhì)配比的探討

在正交試驗(yàn)中，基質(zhì)的配比雖然對溶散時(shí)限有影響，但都在《中國藥典》2010年版規(guī)定的“水溶性基質(zhì)的丸劑溶散時(shí)間為30min”之內(nèi)。在很多文獻(xiàn)中，基質(zhì)配比對滴丸的溶散時(shí)限影響較大[5]，但在本試驗(yàn)中，對黃芩苷滴丸而言，采用PEG1000和PEG6000為基質(zhì)，在1∶2～2∶1的范圍內(nèi)，對溶散時(shí)限的影響有限，對滴丸的硬度影響較大，故可以根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際情況選用基質(zhì)配比。

表4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

3.2 制備工藝的注意事項(xiàng)

有研究認(rèn)為，滴出口與冷凝液面的距離距離過大時(shí)，液滴會(huì)因重力作用被跌散而產(chǎn)生細(xì)粒，因此兩者的距離不宜超過5 cm[6]。在預(yù)試驗(yàn)中，筆者發(fā)現(xiàn)，滴距太近，如2 cm，對丸型有較大的影響，故采用滴距為6 cm，制備的滴丸外形圓整。在滴制過程中，保持溫度的恒定以及滴制液液壓的恒定，對于丸重差異合格，也是非常重要的因素。

3.3 評分標(biāo)準(zhǔn)的選擇

滴丸的成型和質(zhì)量受多種因素的影響，因此，用正交試驗(yàn)法優(yōu)選滴丸制備工藝和處方時(shí)，采用了硬度、圓整度、拖尾的評級(jí)和溶散時(shí)間作等4項(xiàng)指標(biāo)綜合評定處方和工藝的優(yōu)劣，前3項(xiàng)指標(biāo)評級(jí)越高，溶散時(shí)間越短，綜合評分越小越好，最終確定了最佳制備工藝和方法。

3.4 滴丸増溶效果的探討

在滴丸的形成過程中，黃芩苷以高度分散的狀態(tài)分散到親水性的PEG中，藥物以分子狀態(tài)、膠態(tài)微晶或亞穩(wěn)態(tài)微粒等高能態(tài)形式存在，減小了難溶性藥物的粒度，增大其擴(kuò)散面積，有利于藥物的溶出[7]，本研究以PEG1000與PEG6000混合物為基質(zhì)，采用熔融法制備黃芩苷滴丸，改善其溶解性能，加快溶出速度。所制備的3批黃芩苷滴丸，30min的溶出度大于80%以上。是否形成固體分散體加速溶出，還有待進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。

[1]雷芳.黃芩苷藥理作用研究進(jìn)展[J].中國藥業(yè)，2010，19（15）：87-90.

[2]王川，趙雪梅，郝吉福，等.新技術(shù)和新劑型改善黃芩苷生物利用度的研究進(jìn)展[J].中成藥，2012，34（3）：545-549.

[3]崔福德.藥劑學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：283.

[4]龐紅，薛大權(quán)，錢文彬，等.復(fù)方銀杏葉滴丸的成型工藝研究[J].數(shù)量醫(yī)藥學(xué)雜志，2008，21（6）：728-730.

[5]王麗萍，李春花，宋曉宇，等.中藥滴丸劑的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26（7）：864-865.

[6]周雅琴，陳燕軍，馮青然.中藥滴丸劑的研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2006，31（2）：101-105.

[7]鄒盛勤，陳武，伍曉春.熊果酸滴丸的制備工藝優(yōu)化[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（2）：103-105.

Study on the preparative technology of Baicalin Guttate Pills

HONG Yi YAOMengzhu LIU Yajie
College of Pharmacy,Hubei University of Chinese Medicine,Hubei Province,Wuhan 430065,China

ObjectiveTo prepare the Baicalin Guttate Pills.MethodsThe prescription was selected by orthogonal design and the investigation index were the effect of the ratio of groundsubstance,the temperature of drug and refrigerant to the hardness,the circular degree,the tail formation and the dissolution time.ResultsThe appearance and the sharp of Baicalin Guttate Pills were circular.The difference of weightwas small.The dissolution time was short.The release rate of 30 min wasmore than 80%.ConclusionThe prescription is reasonable,the technology is simple,and the quality is according with the standard of Chinese Pharmacopeia(2010 edition,2 volume).

Baicalin;Guttate Pills;Preparation;Orthogonal design

R944.9

A

1673-7210（2012）11（b）-0120-02

湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院本科生開放性實(shí)驗(yàn)研究課題。

洪怡（1979-），女，博士研究生，講師；研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。

2012-07-20 本文編輯：衛(wèi)軻）