盧守四，李春艷，田德薔(.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院藥劑科，北京 00068;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 00050)

在處方點(diǎn)評(píng)中，處方分為不規(guī)范處方、不合理處方和超常處方3類(lèi)［1］。隨著醫(yī)院HIS系統(tǒng)普及化，不規(guī)范處方將逐漸減少;而不合理處方中以配伍禁忌、用法與用量不合理和無(wú)適應(yīng)證用藥較多見(jiàn)。其中配伍禁忌主要分為3類(lèi):(1)物理性配伍禁忌，即某些藥物配合在一起會(huì)發(fā)生物理變化，即改變了原先藥物的溶解度、外觀形狀等物理性狀，給藥物的應(yīng)用造成了困難，物理性配伍禁忌常見(jiàn)的外觀變化有分離、沉淀、潮解、液化。(2)化學(xué)性配伍禁忌，即某些藥物配合在一起會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不但改變了藥物的性狀，更重要的是使藥物減效、失效或毒性增強(qiáng)等，化學(xué)性配伍禁忌常見(jiàn)的外觀現(xiàn)象有變色、產(chǎn)氣、沉淀、水解等。(3)藥理性配伍禁忌，即2種或2種以上藥物互相配伍后，由于藥理作用相反，使藥效降低甚至抵消。為進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)配伍禁忌處方的理解、促進(jìn)處方點(diǎn)評(píng)質(zhì)量、提高合理用藥水平，現(xiàn)對(duì)我院門(mén)診處方進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

根據(jù)我院2010年5月—2011年5月每月某1個(gè)工作日(周六、周日除外)處方情況，隨機(jī)抽取門(mén)診近1 000張?zhí)幏?，共?jì)12次約12 000張?zhí)幏?，?duì)其進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，并對(duì)其中配伍禁忌進(jìn)行分類(lèi)、舉例和處方分析。

2 結(jié)果

2.1 處方分析結(jié)果

通過(guò)對(duì)12 000張?zhí)幏椒治?，不合格處?不規(guī)范處方、不合理處方、超常處方)占0.76%，90張;其中配伍禁忌處方40張，占總處方量的0.34%，占不合格處方總量的44%，而其中以化學(xué)性和藥理性配伍禁忌處方為主，見(jiàn)表1。

表1 配伍禁忌類(lèi)處方比例Tab1 Proportion of prescriptions with drug incompatibility

2.2 配伍禁忌處方分析

2.2.1 物理性配伍禁忌:溶劑或載體溶液選擇不恰當(dāng)、無(wú)錯(cuò)時(shí)服用等。如1例61歲男性患者，診斷為急性胃腸炎，處方為雙八面蒙脫石散 3 g×10袋，3 g，tid，po;消旋山莨菪堿片5 mg×10 盒，10 mg，tid，po;頭孢克肟膠囊 0.1 g×6 片，0.1 g，bid，po。處方分析:雙八面蒙脫石散具有層紋狀結(jié)構(gòu)及外均勻性電荷分布，對(duì)消化道內(nèi)的病毒、病菌及其產(chǎn)生的毒素有較強(qiáng)的選擇性固定及抑制作用;同時(shí)對(duì)消化道黏膜有很強(qiáng)的覆蓋能力，并通過(guò)與黏膜蛋白相結(jié)合，從質(zhì)和量?jī)煞矫嫘迯?fù)，提高黏膜屏障對(duì)攻擊因子的防御功能，還可以恢復(fù)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能，降低結(jié)腸敏感性，從而保護(hù)損傷的腸黏膜，減少黏膜溶解和破壞，發(fā)揮療效。由于雙八面蒙脫石散在腸道可以形成保護(hù)膜，影響抗菌藥物的療效，若與抗菌藥物必須同時(shí)應(yīng)用，按照先吸收再吸附原則，保證易吸收的抗菌藥物吸收完全或難吸收的抗菌藥物在腸道局部殺菌作用持久，抗菌藥物(特別是β-內(nèi)酰胺類(lèi))可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，使菌體表面曝露出更多的極性基團(tuán)，殺滅細(xì)菌后產(chǎn)生的毒素等再被雙八面體蒙脫石散吸附。2藥聯(lián)用宜間隔2 h以上，來(lái)保證抗菌藥物的吸收不受雙八面蒙脫石散的影響，否則雙八面蒙脫石散會(huì)妨礙抗菌藥物的殺菌效果，達(dá)不到應(yīng)有的治療目的。

2.2.2 化學(xué)性配伍禁忌:溶劑選擇不當(dāng)或2組液體間的藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。如1例50歲男性患者，診斷為肺部感染、肝硬化。處方為0.9%氯化鈉注射液250 mL×1，250 mL，ivgtt，bid;頭孢曲松鈉0.5 g×2，1.0 g，ivgtt，qd;痰熱清注射液10 mL ×3，30 mL，ivgtt，qd;乳酸鈉林格液 500 mL × 1，500 mL，ivgtt，qd。處方分析:頭孢曲松鈉說(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)注不能加入乳酸鈉林格注射液(哈特曼氏)以及復(fù)方氯化鈉注射液(林格)等含鈣的溶液中使用，即使通過(guò)不同的輸液線，也切忌把頭孢曲松與含鈣溶液或產(chǎn)品同時(shí)使用［2］。頭孢曲松鈉為陰離子，極易與陽(yáng)離子鈣形成不溶性頭孢曲松鈣沉淀，而含有“沉淀或微粒”的藥液絕對(duì)不能靜脈注射或靜脈滴注，《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)此有極為嚴(yán)格的要求，因微?？勺枞?xì)血管，還可在組織中沉積并形成肉芽腫，如發(fā)生在心、腦、腎、肺等重要器官，則可導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件。另一方面，頭孢曲松鈉主要由腎臟排泄(約占給藥劑量的33% ～67%)，其余部分經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄，故頭孢曲松鈉在膽汁與腎臟中濃度很高，如與鈣離子結(jié)合后，可形成不溶性頭孢曲松鈣沉淀，并很快在膽管或膽囊及腎收集系統(tǒng)形成結(jié)石(或泥沙樣)，易于形成膽結(jié)石、腎結(jié)石等。痰熱清注射液為中藥注射劑，主要成分是黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹，具有清熱、解毒、化痰的功效，臨床與頭孢曲松鈉、氟喹諾酮類(lèi)、克林霉素等存在化學(xué)性配伍禁忌［3］，宜分開(kāi)滴注，中間宜用0.9%氯化鈉注射液沖管30 min左右。

2.2.3 藥理性配伍禁忌:與肝酶CYP有關(guān)的藥物間配伍禁忌。如1例78歲女性患者，診斷為腦血管病后遺癥、高血壓，處方為尼麥角林膠囊25 mg×20×3，30 mg，po，qd;酒石酸美托洛爾 25 mg×20，25 mg，po，bid;拜阿司匹林腸溶片 0.1 g ×30 ×1，0.1 g，po，qd;苯磺酸氨氯地平片5 mg×7 ×4，5 mg，po，qd。處方分析:α、β腎上腺受體阻斷劑能增強(qiáng)尼麥角林對(duì)心臟的抑制作用，應(yīng)禁止聯(lián)合使用。原因在于尼麥角林和美托洛爾都是由肝酶CYP2D6代謝底物，且二者共同競(jìng)爭(zhēng)同一底物，增加了二者的血藥濃度，加強(qiáng)尼麥角林抑制心臟作用。主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和呼吸抑制;主要的中毒癥狀有心動(dòng)過(guò)緩、Ⅰ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、心搏停止、血壓下降、外周循環(huán)灌注不良、心功能不全、心源性休克、呼吸抑制和窒息;也易導(dǎo)致美托洛爾在體內(nèi)過(guò)量及中毒。

3 討論

3.1 藥品說(shuō)明書(shū)是處方點(diǎn)評(píng)中重要的法律依據(jù)

藥品說(shuō)明書(shū)是具有法律性的文件，盡管現(xiàn)實(shí)中藥品說(shuō)明書(shū)具有一定的滯后性，但仍依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、《中華人民共和國(guó)藥典》、法律與法規(guī)等開(kāi)展處方點(diǎn)評(píng)。對(duì)于違反藥品說(shuō)明書(shū)的用藥，醫(yī)務(wù)人員將承擔(dān)一定的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。表1顯示，盡管藥物性配伍禁忌處方在臨床處方中所占比例很小，僅為0.34%;其中物理性配伍禁忌為5.6%，但化學(xué)性和藥理性配伍禁忌所占其比例分別占23.3%和15%，且后2類(lèi)配伍禁忌較容易導(dǎo)致臨床藥害事件的發(fā)生，值得醫(yī)生、藥師和護(hù)師的關(guān)注。

3.2 全面掌握藥物的理化性質(zhì)，減少物理性配伍禁忌的發(fā)生

藥物本身由于理化性質(zhì)特點(diǎn)，配伍時(shí)易出現(xiàn)潮解、液化、沉淀等現(xiàn)象，常造成臨床用藥困難和不便。建議臨床參考《新編308種注射液理化與治療學(xué)配伍檢索表》，減少物理性配伍禁忌的發(fā)生。

3.3 減少化學(xué)性配伍禁忌需高度關(guān)注藥物配伍間的酸堿性

化學(xué)性配伍物禁忌特別是變色、沉淀等化學(xué)反應(yīng)才引起臨床醫(yī)護(hù)人員注意，但往往已造成了經(jīng)濟(jì)損失，因此，防止化學(xué)性配伍禁忌首先關(guān)注藥物溶劑的酸堿性。如了解0.9%氯化鈉注射液和葡萄糖注射液的pH值對(duì)藥物的影響，選擇與藥物本身pH值相近的溶劑來(lái)溶解或稀釋，防止藥物結(jié)晶、效價(jià)降低或藥物中毒。5%葡萄糖注射液的pH值為3.5～5.5，而0.9%氯化鈉注射液的pH值為4.5～7.0。青霉素G在溶液pH值6.0～6.5時(shí)最穩(wěn)定，氨芐西林在pH值4.7～7.2時(shí)最穩(wěn)定，宜選用0.9%氯化鈉注射液做溶劑。同樣，呈弱堿性的質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑、泮托拉唑等，應(yīng)避免選用5%葡萄糖溶液而宜用0.9%氯化鈉注射液作溶劑。鹽酸胺碘酮注射液(pH=4.08)，宜選用等滲的葡萄糖注射液作溶劑，鹽酸胺碘酮注射液在該溶劑下更穩(wěn)定，可保存8 h，且不降低藥物的藥效［4］。其次，對(duì)化學(xué)性配伍禁忌的2組輸液，中間應(yīng)輸注少量葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，防止出現(xiàn)配伍禁忌發(fā)生。如奧硝唑與頭孢菌素類(lèi)藥先后滴注后，可出現(xiàn)由透明逐漸變?yōu)榉奂t色化學(xué)性變化過(guò)程，且濃度越大，顏色變化越深;pH值越小，顏色亦越深。特別是護(hù)士滴注頭孢菌素類(lèi)藥后換用奧硝唑注射液時(shí)，未更換輸液管線而直接滴注奧硝唑注射液，將導(dǎo)致管線中剩余液體回流至奧硝唑注射液中，致使瓶中pH值發(fā)生改變而導(dǎo)致顏色改變。因此，臨床藥師、醫(yī)師、護(hù)師治療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)高度關(guān)注化學(xué)性配伍禁忌。

3.4 重視藥物在體內(nèi)代謝過(guò)程，減少藥理性配伍禁忌的發(fā)生

藥物在體內(nèi)的消除，一種是不經(jīng)任何代謝，直接以原型隨尿或糞便排出體外;另一種代謝主要經(jīng)肝、腎代謝后，以原型或代謝物形式排出體外。對(duì)于經(jīng)過(guò)肝酶CYP代謝的藥物，藥物又分為藥酶誘導(dǎo)劑(苯巴比妥、卡馬西平、利福平等)和藥酶抑制劑(氟康唑、紅霉素類(lèi)等)，藥酶誘導(dǎo)劑可以增強(qiáng)藥物在體內(nèi)的代謝，使血藥濃度降低、療效減弱;藥酶抑制劑通過(guò)抑制肝藥酶的作用，減少藥物在體內(nèi)代謝，使藥物在體內(nèi)血藥濃度升高，增加不良反應(yīng)［5］。如藥酶抑制劑氟康唑+奧美拉唑聯(lián)用，可使奧美拉唑的藥-時(shí)曲線下面積(AUC)↑、t1/2↑、Cmax↑，氟康唑抑制了奧美拉唑代謝而顯著升高其血藥濃度，該相互作用具有明顯的臨床意義，提示臨床應(yīng)該避免聯(lián)用［6］。因此，對(duì)于藥理性配伍禁忌，應(yīng)根據(jù)藥物對(duì)肝藥酶的調(diào)節(jié)作用，減少或增大臨床給藥量來(lái)達(dá)到治療效果，實(shí)現(xiàn)合理用藥。

3.5 中藥注射液宜單獨(dú)輸注，減少中西藥間的配伍禁忌

中藥注射液由于受提取工藝的影響，含有未能去除的微量蛋白、鞣質(zhì)等雜質(zhì)，這些物質(zhì)遇電解質(zhì)會(huì)引起變性反應(yīng)及與其他藥物結(jié)合容易誘發(fā)輸液反應(yīng)［7］。為此2009年衛(wèi)生部專門(mén)頒布了《中藥注射液臨床使用基本原則》，明確指出中藥注射液應(yīng)單獨(dú)輸注，嚴(yán)禁與其他藥物配伍。

［1］衛(wèi)生部.醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)［S］.衛(wèi)醫(yī)管發(fā)［2010］28號(hào).

［2］張明生，王大平.我院2004年—2005年藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2006，6(5):307.

［3］王元培.痰熱清注射液的配伍禁忌［J］.中國(guó)藥物與臨床，2010，10(10):1149.

［4］陳江飛，苗彩云，胡毅堅(jiān).鹽酸胺碘酮注射液與三種臨床常用輸液配伍穩(wěn)定性［J］.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2009，18(3):166.

［5］汪 歡，馬 晨，周 佳.藥物的腎代謝［J］.中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2006，3(7):23.

［6］Lu C，Berg C，Prakash SR，etal.Prediction of pharmacokinetic drug-drug interactions using human hepatocyte suspension in plasma and cytochrome P450 phenotypic data.Ⅲ.In vitro-in vivo correlation with fluconazole［J］.Drug Metab Dispos，2008，36(7):1261.

［7］何 潔，郭 峰.住院病歷用藥合理性分析［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，11(1):82.