劉 紅，焦園園，張艷華(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

藥物劑量具有一個(gè)重要的經(jīng)濟(jì)學(xué)特征，即藥品的效用函數(shù)不具備一般商品所具有的數(shù)量-效用關(guān)系。而藥品在數(shù)量達(dá)到規(guī)定劑量之前，效用增加緩慢，當(dāng)達(dá)到規(guī)定劑量時(shí)即效用最高。如果劑量繼續(xù)增加，藥物在體內(nèi)副作用增大，實(shí)際效用反而減少。如果藥物在體內(nèi)副作用增大產(chǎn)生對(duì)機(jī)體臟器的損害，或者機(jī)體產(chǎn)生對(duì)藥物的耐藥性，將增加處理這些狀況的成本。因此，必須按照規(guī)定的藥品劑量獲得最高效用和最安全的治療［1］?？鼓[瘤藥的毒性廣泛，任何抗腫瘤藥都有潛在毒性，合理使用抗腫瘤藥尤為重要。臨床醫(yī)師在應(yīng)用抗腫瘤藥時(shí)需對(duì)毒性和獲益兩方面進(jìn)行權(quán)衡，選擇最佳適用劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

來源于中國藥學(xué)會(huì)醫(yī)院專業(yè)委員會(huì)“藥學(xué)信息利用與評(píng)價(jià)學(xué)組”的《醫(yī)院處方分析》課題項(xiàng)目中的全國9家腫瘤專科醫(yī)院(均為三級(jí)甲等醫(yī)院)2010年抗腫瘤藥應(yīng)用數(shù)據(jù)，具體數(shù)據(jù)為1年按40 d抽樣，每季度抽取10 d，包括2輪周一至周五的抽樣收據(jù)，并根據(jù)各地區(qū)床位數(shù)及門診量將抽取數(shù)據(jù)加權(quán)放大到全年。9家腫瘤?？漆t(yī)院包括北京2家、上海2家、廣州2家、天津1家、四川1家、浙江1家。

1.2 方法

對(duì)全國9家腫瘤專科醫(yī)院2010年全年處方的抗腫瘤藥應(yīng)用數(shù)據(jù)中的處方醫(yī)囑單次用藥劑量進(jìn)行匯總，與說明書標(biāo)識(shí)用量進(jìn)行比對(duì)，參考《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》［2］(2005年版)、《新編藥物學(xué)》［3］(第17版)及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)臨床實(shí)踐指南進(jìn)行分析。本文設(shè)置體表面積最大為2 m2，成人體重標(biāo)準(zhǔn)定為70 kg。

2 結(jié)果

9家醫(yī)院共涉及96種抗腫瘤藥，對(duì)所有處方醫(yī)囑單次用藥劑量進(jìn)行匯總，并與說明書標(biāo)識(shí)用量進(jìn)行比對(duì)，其中有40種藥物超出說明書單次劑量范圍。在以上40種藥物中，單藥超劑量使用頻率最多的涉及5家醫(yī)院，單藥超劑量使用頻率超過3家醫(yī)院的藥物有15種，占37.5%，見表1。

表1 9家醫(yī)院抗腫瘤藥單次應(yīng)用劑量超說明書用量情況匯總Tab1 Antineoplastic drugs with administration doses exceeding what is specified in package inserts in 9 hospitals

3 討論

3.1 藥品說明書標(biāo)識(shí)劑量與《中華人民共和國藥典》及藥學(xué)參考書不一致

有些藥品說明書標(biāo)識(shí)劑量與《新編藥物學(xué)》、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(以下簡(jiǎn)稱《臨床用藥須知》)不一致，如吡柔比星說明書標(biāo)識(shí)用量為7～40 mg·m－2，《臨床用藥須知》標(biāo)注劑量為20～50 mg·m－2，按照后者標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，對(duì)于體表面積達(dá)到2 m2者，實(shí)際應(yīng)用劑量則不為超量使用。又如去甲斑蝥素說明書單次用量為5～15 mg，并注明由小劑量逐漸開始增量，晚期患者可用較高劑量，而《臨床用藥須知》標(biāo)注單次劑量為5～30 mg，但本研究中實(shí)際單次用量已超過30 mg，最大劑量為60 mg。說明書提到的“可用較高劑量”并沒有量化到具體劑量，去甲斑蝥素口服劑量過大時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 藥品說明書標(biāo)識(shí)劑量與臨床實(shí)踐指南不一致

有些藥品雖然超出藥品說明書標(biāo)識(shí)劑量，但其在臨床應(yīng)用中，或在NCCN臨床實(shí)踐指南中已有明確劑量，如多柔比星脂質(zhì)體說明書單次劑量為20 mg·m－2，而乳腺癌在2010年中國版NCCN臨床實(shí)踐指南中單次劑量為35～45 mg·m－2，按照此標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，表1中應(yīng)用劑量符合指南規(guī)定。

3.3 醫(yī)師開具處方劑量與藥品說明書標(biāo)識(shí)劑量不符

3.3.1 大處方用藥:有些藥物說明書用量明確，與其他相關(guān)參考書也一致，如他莫昔芬單次用量應(yīng)為10～20 mg，而本研究中記錄最大單次用量為140 mg;烏苯美司單次用量應(yīng)為10～30 mg，而本研究中記錄最大單次用量為150 mg。這顯然是不合格處方，但上述處方不一定是依方用藥，多數(shù)情況是醫(yī)師為患者開具大處方，加大單次用藥劑量，這樣會(huì)引起患者用藥混亂，如按照處方給藥劑量服用，則會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重用藥錯(cuò)誤，另外也違背了醫(yī)保政策，加重政府醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

3.3.2 藥物單支劑量多于一般常用劑量:個(gè)別藥物單支劑量多于一般常用劑量，如硼替佐米說明書劑量為1.3 mg·m－2，而單支劑量為3.5 mg，處方時(shí)應(yīng)寫出實(shí)際用量，開具處方時(shí)如默認(rèn)為單支劑量，雖然藥師調(diào)配時(shí)最少也是要取1支，但醫(yī)囑用量應(yīng)顯示為實(shí)際用量，否則用藥時(shí)易引起錯(cuò)誤。又如重組人血管內(nèi)皮抑制素單支劑量為15 mg，說明書標(biāo)識(shí)給藥劑量為7.5 mg·m－2，患者體表面積一般不大于2 m2，但醫(yī)師在給藥時(shí)，常近似為1支(15 mg)用量，這樣會(huì)增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 超劑量應(yīng)用

有些藥物確實(shí)為超劑量應(yīng)用，如香菇多糖說明書及《臨床用藥須知》標(biāo)示單次用藥劑量為1～2 mg，而實(shí)際已用到6 mg，其應(yīng)選用最適劑量范圍，劑量過大療效反而降低［2］，該藥超劑量使用頻率涉及到5家醫(yī)院。又如本研究中有4家醫(yī)院的2 294張?zhí)幏胶续f膽子油注射劑，其中有187例單次用藥劑量達(dá)40～60 mL，超出說明書用量(10～30 mL)，鴉膽子油本身具有一定毒性，所以要求必須嚴(yán)格按照規(guī)定的用法和用量使用，嚴(yán)禁不正確使用和超劑量，避免超劑量不合理使用引起藥品不良反應(yīng)/事件的發(fā)生［4，5］。中藥注射劑說明書中的使用劑量，是研究者經(jīng)過無數(shù)次科學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐得出的數(shù)據(jù)，具有科學(xué)性、有效性、法規(guī)性，是醫(yī)師用藥應(yīng)遵守的原則。超劑量使用中藥注射液，不但造成藥物浪費(fèi)、增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)因藥物的毒副作用對(duì)患者造成損害，而醫(yī)師也會(huì)面臨很多風(fēng)險(xiǎn)，可能引發(fā)醫(yī)患糾紛［6］。

如長(zhǎng)春新堿成人單次劑量應(yīng)為1～2 mg，兒童應(yīng)為2 mg·m－2，說明書中明確注明最大劑量不超過2 mg，《馬丁代爾藥物大典》中也建議最大周劑量為2 mg，而本研究中單劑量用到6 mg。長(zhǎng)春新堿的神經(jīng)和神經(jīng)肌肉毒性較嚴(yán)重，是劑量限制性毒性，加大劑量會(huì)加重神經(jīng)毒性，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能損傷、共濟(jì)失調(diào)，偶爾有進(jìn)展性的四肢偏癱。

4 結(jié)論

由于本課題組研究數(shù)據(jù)中涵蓋門診和住院醫(yī)囑，住院醫(yī)囑中臨時(shí)醫(yī)囑有可能不是單次用藥劑量，因此以上數(shù)據(jù)可能會(huì)對(duì)本研究產(chǎn)生一定的偏倚。藥品說明書是指導(dǎo)醫(yī)師規(guī)范用藥的依據(jù)，上市后藥品應(yīng)不斷積累臨床資料，對(duì)原有說明書給予及時(shí)的補(bǔ)充、修訂、完善。另外，某些藥物的特殊劑量用法已廣泛應(yīng)用于臨床，并且在相關(guān)藥學(xué)參考書中都已有敘述，應(yīng)在說明書中予以說明，對(duì)醫(yī)師用藥的權(quán)責(zé)也起到了保護(hù)作用，避免不必要的醫(yī)療糾紛，否則藥品說明書就失去了指導(dǎo)用藥的意義。目前我國藥品注冊(cè)申請(qǐng)人編寫的藥品說明書質(zhì)量良莠不齊，2010年3月美國食品藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)頒布了《人用處方藥和生物制品說明書的用法用量部分指導(dǎo)原則》，對(duì)如何撰寫說明書用法與用量項(xiàng)目有詳盡的描述。目前我國還沒有類似細(xì)化的指導(dǎo)原則［7］，希望監(jiān)管部門能夠從中借鑒，使藥品說明書用法、用量部分的撰寫更加明確。筆者建議臨床醫(yī)師在用藥時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎，合理選擇藥物劑量，并做好用藥監(jiān)測(cè)，以保證患者的用藥安全。

［1］胡愛平.國家基本藥物劑量規(guī)格分析與思考［J］.中國醫(yī)療保險(xiǎn)，2011，3:61.

［2］國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典·臨床用藥須知［S］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005.

［3］陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)［M］.第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011.

［4］居 靖，李曉娟，汪海孫，等.114例鴉膽子油乳注射液不良反應(yīng)/事件分析［J］.中國藥物警戒，2009，6(10):606.

［5］宋曉勇，劉瑜新，楊 磊，等.鴉膽子油乳注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J］.中國藥師，2011，14(4):557.

［6］李文杰，尹曉飛，范雪亮.超劑量使用中藥注射劑應(yīng)引起高度重視［J］.中國藥業(yè)，2011，20(15):65.

［7］李雪梅，蕭惠來.FDA《人用處方藥和生物制品說明書的用量和用法部分指導(dǎo)原則》概述［J］.中國新藥雜志，2011，20(6):493.