牛曉宇，孫 江，王 君，姜雪瑩

（黑龍江大學(xué) 化學(xué)化工與材料學(xué)院，哈爾濱 150080）

0 引 言

光動(dòng)力治療是基于光動(dòng)力效應(yīng)基礎(chǔ)上的，能夠靶向殺死癌細(xì)胞，破壞腫瘤組織，從而達(dá)到治愈腫瘤的目的［1－3］。光敏劑是光動(dòng)力治療的核心物質(zhì)，與傳統(tǒng)光敏劑血卟啉衍生物相比，萘酞菁配合物在紅光區(qū)具有更強(qiáng)烈的吸收，并且其結(jié)構(gòu)明確，成分單一，合成方法較為成熟，在光動(dòng)力治療領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景［4－6］。

6－硝基－2，3－二腈基萘是合成萘酞菁配合物的重要原料，若以4－硝基鄰二甲苯為原料，其合成一般分為以下兩步：①4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯的合成；②4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯與富馬腈在NaI作催化劑的條件下，通過狄爾斯－阿德爾環(huán)合反應(yīng)合成6－硝基－2，3－二腈基萘。對(duì)于第一步所涉及的反應(yīng)，即含有取代基的鄰二甲苯的甲基自由基溴化，文獻(xiàn)報(bào)道中通常采用N－溴代丁二酰亞胺 （NBS）為溴化試劑，然而采用這種方法會(huì)存在如下問題：①反應(yīng)速率及反應(yīng)條件不易控制，反應(yīng)溫度稍高就會(huì)造成NBS大量分解，使產(chǎn)生的溴自由基并沒有與4－硝基鄰二甲苯發(fā)生反應(yīng)，而是生成Br2逸出，影響實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率；②NBS的分解產(chǎn)物為固體，會(huì)與固體產(chǎn)物一起從反應(yīng)液中析出，不易分離；③NBS相對(duì)較貴，造成實(shí)驗(yàn)成本較高。針對(duì)上述問題，本文以溴素為溴化試劑，并且研究了滴溴時(shí)間及滴溴后繼續(xù)光照時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響。而對(duì)于通過狄爾斯－阿德爾環(huán)合反應(yīng)合成6－硝基－2，3－二腈基萘的合成條件的研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，本文較為系統(tǒng)地研究了反應(yīng)時(shí)間及反應(yīng)溫度對(duì)其產(chǎn)率的影響，提出了最佳的反應(yīng)條件，使其產(chǎn)率達(dá)到了92．6%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 試劑與儀器

實(shí)驗(yàn)所用試劑均為分析純級(jí)，按文獻(xiàn) ［7］方法提純后使用。

所用分析儀器為德國elementar vario MICRO型元素分析儀；國產(chǎn)XRC－1顯微熔點(diǎn)測定儀；美國PE Spectrum One FT－IR紅外光譜儀。

1．2 合成方法

1．2．1 4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯的合成

在500mL三頸瓶中依次加入15．1g （0．1 mol）4－硝基鄰二甲苯和250mL四氯化碳，在攪拌條件下加熱至回流，然后向其中滴加22mL（0．42mol）溴素，同時(shí)用500W紫外高壓汞燈照射，數(shù)小時(shí)滴完后，繼續(xù)光照一段時(shí)間，考察滴溴時(shí)間和滴溴之后的繼續(xù)光照時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響。反應(yīng)結(jié)束后，從反應(yīng)液中蒸出多余的四氯化碳，所剩少量的反應(yīng)液冷卻，析出晶體，過濾，重結(jié)晶，得白色晶體。

1．2．2 6－硝基－2，3－二腈基萘的合成

在250mL三頸瓶中依次加入9．3g （0．02 mol）4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯，3．1g（0．04mol）富馬腈，20g （0．13mol）無水碘化鈉和80mL無水DMF，在N2氣氛下充分?jǐn)嚢?，保持一定的反?yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，分別考察反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液傾入裝有400g冰水混合物的燒杯中，得紅棕色懸浮液，緩慢向其中加入亞硫酸氫鈉，直至反應(yīng)液變?yōu)榱咙S色，過濾，沉淀先后用水、甲醇洗滌，干燥后重結(jié)晶，產(chǎn)物為淡黃色針狀晶體。

2 結(jié)果與討論

2．1 4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯合成條件的研究

2．1．1 滴溴時(shí)間對(duì)4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯產(chǎn)率的影響

在500mL三頸瓶中依次加入合成4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯所需原料，同時(shí)用500W紫外高壓汞燈照射，滴溴結(jié)束后繼續(xù)光照2h，考察滴溴時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖1。

由圖1可見，隨著滴溴時(shí)間的逐漸延長，即滴溴速度逐漸變慢，4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯的產(chǎn)率逐漸提高。這是因?yàn)榧谆习l(fā)生二元取代反應(yīng)時(shí)，甲基上的H逐步被Br取代，當(dāng)甲基上的第一個(gè)H被Br取代時(shí)，空間位阻較小，反應(yīng)較易進(jìn)行；由于Br原子體積較大，之前已發(fā)生取代的第一個(gè)Br會(huì)產(chǎn)生較大的空間位阻，使得甲基上的第二個(gè)H很難再被Br取代，因此反應(yīng)需要較長的時(shí)間。此外，由于溴素顏色較深，若滴溴時(shí)間過短，即滴溴速度過快，會(huì)使得反應(yīng)液顏色加深，光線不易被反應(yīng)物充分吸收，導(dǎo)致一部分溴素還沒有生成溴自由基便揮發(fā)損失掉了，從而使得產(chǎn)率下降。因此，適當(dāng)延長滴溴時(shí)間可以提高4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯的產(chǎn)率，當(dāng)?shù)武鍟r(shí)間為8 h，產(chǎn)率提高到76．2%，繼續(xù)延長滴溴時(shí)間，產(chǎn)率提高并不明顯，所以最佳滴溴時(shí)間為8h。

圖1 4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯產(chǎn)率隨滴溴時(shí)間的變化曲線Fig．1 Effect of dropping bromine time on the yield of 4－nitro－α，α，α′，α′－tetrabromo－o－xylene

2．1．2 滴溴之后繼續(xù)光照時(shí)間對(duì)4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯產(chǎn)率的影響

在500mL三頸瓶中依次加入合成4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯所需原料，保持滴溴時(shí)間為8h，同時(shí)用500W紫外高壓汞燈照射，考察滴溴結(jié)束后繼續(xù)光照時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖2。

圖2 4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯產(chǎn)率隨繼續(xù)光照時(shí)間的變化曲線Fig．2 Effect of irradiation time on the yield of 4－nitro－α，α，α′，α′－tetrabromo－o－xylene

由圖2可見，當(dāng)?shù)武鍟r(shí)間相同時(shí)，4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯的產(chǎn)率隨滴溴之后繼續(xù)光照時(shí)間的延長而提高。滴溴結(jié)束后立即停止光照，4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯的產(chǎn)率僅為60．5%，當(dāng)繼續(xù)光照時(shí)間為2h，產(chǎn)率達(dá)到了76．2%，繼續(xù)延長光照時(shí)間，則產(chǎn)率提高不明顯，所以滴溴結(jié)束后繼續(xù)光照2h較為適宜。

2．2 6－硝基－2，3－二腈基萘合成條件的研究

2．2．1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)6－硝基－2，3－二腈基萘產(chǎn)率的影響

在250mL三頸瓶中依次加入合成6－硝基－2，3－二腈基萘所需原料，在N2氣氛下充分?jǐn)嚢?，反?yīng)溫度為75℃，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)6－硝基－2，3－二腈基萘產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖3。

由圖3可見，6－硝基－2，3－二腈基萘的產(chǎn)率隨反應(yīng)時(shí)間的增長而提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間由4h延長到6h，產(chǎn)率由86．4%提高到92．6%，繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率提高不大，因此最佳反應(yīng)時(shí)間應(yīng)為6h。

2．2．2 反應(yīng)溫度對(duì)6－硝基－2，3－二腈基萘產(chǎn)率的影響

圖3 6－硝基－2，3－二腈基萘產(chǎn)率隨反應(yīng)時(shí)間的變化曲線Fig．3 Effect of reaction time on the yield of 6－nitro－2，3－dicyanonaphthalene

當(dāng)4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯與富馬腈反應(yīng)時(shí)，其它反應(yīng)條件不變，反應(yīng)時(shí)間定為6h，改變反應(yīng)溫度，考察反應(yīng)溫度的變化對(duì)6－硝基－2，3－二腈基萘產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4。

圖4 6－硝基－2，3－二腈基萘產(chǎn)率隨反應(yīng)溫度的變化曲線Fig．4 Effect of reaction temperature on the yield of 6－nitro－2，3－dicyanonaphthalene

由圖4可見，6－硝基－2，3－二腈基萘的產(chǎn)率隨反應(yīng)溫度的升高而提高，當(dāng)反應(yīng)溫度由55℃升高到75℃時(shí)，產(chǎn)率由69．3%提高到92．6%，繼續(xù)升高溫度到85℃，產(chǎn)率提高并不明顯，所以最佳反應(yīng)溫度應(yīng)為75℃。

2．3 各步產(chǎn)物的熔點(diǎn)、元素分析及紅外光譜數(shù)據(jù)

2．3．1 4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯的熔點(diǎn)、元素分析及紅外光譜數(shù)據(jù)

熔點(diǎn)：121～123℃。元素分析結(jié)果 （理論值）%：C 20．54 （20．56），H 0．91 （1．07），N 3．21 （3．00 ）。 IR （ν／cm－1）： 3 054．66，3 018．86，2 851．91 （w），1 614．43，1 585．15，1 519．09 （s），1 485．32，1 339．62 （s），823．24，658．06，508．32。

2．3．2 6－硝基－2，3－二腈基萘的熔點(diǎn)、元素分析及紅外光譜數(shù)據(jù)

熔點(diǎn)：251～253℃。元素分析結(jié)果 （理論值）%：C 63．25 （64．57），H 2．03 （2．24），N 17．94 （18．83 ）。 IR （ν／cm－1）： 3 082．47，2 232．08， 1 616．47， 1 527．53 （s），1 465．72，1 345．94 （s），927．66，841．32，736．24。

3 結(jié) 論

本文研究了制備6－硝基－2，3－二腈基萘的關(guān)鍵兩步的合成條件，發(fā)現(xiàn)在合成4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯時(shí)，適當(dāng)延長滴溴時(shí)間和滴溴結(jié)束后繼續(xù)光照時(shí)間，可以提高其產(chǎn)率，在滴溴時(shí)間為8h，滴溴結(jié)束后繼續(xù)光照2h的條件下，產(chǎn)率可以達(dá)到76．2%；以4－硝基－α，α，α′，α′－四溴鄰二甲苯為原料合成6－硝基－2，3－二腈基萘?xí)r，控制反應(yīng)溫度為75℃，反應(yīng)時(shí)間為6h，產(chǎn)率達(dá)到了92．6%。

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